吡格列酮说明书

概述^[3][4]

盐酸吡格列酮（pioditazone hydrochloride）是由日本武田（Takeda）和美国礼莱（EliLilly）公司联合开发的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，1999 年7月被FDA批准在美国上市。吡格列酮为过氧化酶增殖体活化受体 γ（PPAR- γ）激动剂，其作用机制为通过作用于过氧化物酶体增值活化受体- PPAR，调节糖代谢和脂代谢中某些蛋白酶的基因转录，增强肝脏脂肪骨骼肌等靶器官对胰岛素的敏感性，改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗情况，从而起到有效控制血糖抑制游离脂肪酸保护 细胞功能调节血管内皮细胞和炎症过程的作用。同时还可调节脂质代谢，降低致动脉粥样硬化的危险因素，并减轻胰岛 B 细胞负担，对胰岛 B 细胞有良好的保护作用。

药品概况

通用名称：盐酸吡格列酮

英文名称：Pioglitazone Hydrochloride          

商品名：Actos

化学名：(±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4]噻唑烷二酮盐酸盐

Cas No：112529-15-4     

分子量：392.90

分子式：C₁₉H₂₁ClN₂O₃S

结构式：

性状^[5]

无色棱晶，mp 193～194 ℃

药理作用^[5]

本品为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂。作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药，其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ [PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。

动物实验表明，本品可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素血症及高三酰甘油。本品引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答的增加。由于本品提高了循环胰岛素的作用（即降低胰岛素抵抗），因此它不能降低缺乏内源性胰岛素的动物模型的血糖。

临床评价^[5]

临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍。作用至少可持续1年，在临床对照试验中，吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用，能提高疗效。

吡格列酮的临床试验还选择了脂类异常患者，患者经吡格列酮治疗，可降低三酰甘油水平，增加HDL-C，但LDL及TC则无改变。

合成路线 ^[1][3]

路线 1：以 2 -( 5-乙基-2-吡啶基)乙醇(5-EPE)为起始原料，经成醚、缩合、 还原及成盐 4 步反应制得。

路线 2：以 5-EPE 为原料，经缩合、还原、重氮化、环化、水解及成盐 6 步反应制得。

路线 3：先使 5-EP E 经磺酰化成8，再将对羟基苯甲醛经缩合、还原、最后与 8 缩合及成盐 5 步反应制得。

以上3种路线具体反应过程如下：

路线4：将 2-羟乙基-5-乙基吡啶( 2) 和甲磺酰氯反应制得磺酸酯化合物 3， 将对羟基苯甲醛与 2,4-噻 唑烷二酮化合物 4进行缩合得到化合物 5，化合物 5 在钯炭存在下催化氢化得到化合物 6，化合物 6 与氢氧化钾作用生成对应的钾盐，再和磺酸酯化合物 3 反应生成化合物 7（吡格列酮），吡格列酮7 与盐酸成盐得到目标化合物 1（盐酸吡格列酮），具体反应过程如下：

药代动力学^[6]

吸收：口服给药后，空腹情况下，30分钟后可在血清中测到吡格列酮，2小时达到峰浓度。食物会将峰浓度时间延迟3～4小时，但不改变吸收率。

分布：单次给药后吡格列酮的平均表观分布容积（Vd/F）为0.63±0.41（平均值±标准差）升/千克体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高（99%），主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢产物M-Ⅲ和M-Ⅳ与血清蛋白的结合率也很高（98%）。

代谢：吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖酸或硫酸结合物。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素P450 的主要同功酶为CYP2C8和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的CPY1A1也参与代谢。在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达85%的肝吡格列酮代谢。与人P450 对肝微粒体孵育时，吡格列酮并不抑制P450 活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导CYP3A4生成。

排泄和清除：口服给药，约相当于15％～30％剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物，而肾对吡格列酮的清除可忽略。大部分口服药以原形或代谢产物的形式排泄入胆汁，并从粪便清除。

适应症^[6]

2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。

规格^[5][7]

片剂，15 mg或30 mg，30片/盒；

胶囊剂：15mg;30mg。

用法用量^[5]

起始剂量为15 mg或30 mg，剂量为45 mg/d，qd。在早餐前服用，如漏服1次，第2天不可用双倍剂量。

不良反应^[5][6]

经3000多例（其中1 100例疗程为半年，450例为1年）临床试验显示，不良反应主要有：

1.低血糖。

2.吡格列酮组贫血症发生率为1.0%，安慰剂组为0。与胰岛素联合用药，吡格列酮组与安慰剂组贫血症发生率均为1.6%。与磺酰脲类联合治疗，吡格列酮组贫血症发生率为0.3%，安慰剂组为1.6%。与二甲双胍联合治疗，吡格列酮组贫血症发生率为1.2%，安慰剂组为0。血红蛋白平均降低2%～4%。

3. 黄斑水肿：服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮，发生或加重（糖尿病）黄斑水肿并伴有视力下降，但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降，医生应考虑是黄斑水肿可能性。糖尿病患者应定期接受眼科医师进行的常规眼科检查。

4. 可能引起血浆容积增加，终致前负荷诱导型心脏肥大。

5. ALT升高，吡格列酮组有 0.26%(4/1526)的患者、安慰剂组有0.25% (2/793)的患者ALT水平≥正常上限的3倍。偶而出现肌酸激酶水平短暂升高。

6. 骨折：吡格列酮组的女性患者骨折发生率为5.1%（44/870），所发生的骨折为非椎骨骨折，包括下肢和远端上肢；男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为1.7%（30/1735）。在照顾使用吡格列酮治疗的患者时，尤其是女性患者，要考虑到骨折的风险，并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。

药物相互作用^[5]

1.与含乙炔雌二醇及炔诺酮合用，可使2种激素的血浆浓度降低约30%。

2.本品对格列吡嗪、地高辛、华法林和二甲双胍无影响。

3.CYP3A4对本品的代谢有一定作用。

4. 酮康唑在体外可明显抑制本品的代谢。

5. 除膀胱外未发现其他器官有药物诱导型肿瘤。

注意事项^[5][7]

1. 本品只有在胰岛素存在的情况下才发挥抗高血糖的作用，因此，不适用 于Ⅰ 型糖尿病患者或糖尿病酮酸中毒的患者。

2. 对有胰岛素抵抗的绝经前停止排卵的患者，用噻唑烷二酮类包括吡格列 酮治疗，可导致重新排卵。

3. 当与胰岛素或其他口服降糖药合用时，有发生低血糖的风险，此时可能 有必要降低同用药物的剂量。

4. 应定期测定血糖和糖化血红蛋白水平，所有患者在开始治疗前及治疗中 均应定期进行肝药酶监测。

禁忌^[7]

1.心力衰竭或有心力衰竭病史的患者。

2.严重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前，或1型糖尿病患者。

3.严重肝功能障碍的患者。

4.严重肾功能障碍的患者。

5.严重的感染症，手术前后，或严重创伤的患者。

6.对本品成分有过敏史的患者。

7.妊娠期妇女。

孕妇及哺乳期妇女用药^[6]

妊娠类型C。当对胎儿潜在的好处超过潜在风险时，才应在孕期使用盐酸吡格列酮。因为现有数据强烈提示孕期血糖异常与先天异常和新生儿患病率、死亡率升高相关，大部分专家建议，怀孕期间使用胰岛素尽量将血糖控制到正常水平。哺乳期母亲在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否将盐酸吡格列酮分泌入乳汁。因为许多药物可分泌入乳汁，所以盐酸吡格列酮不应用于哺乳的妇女。

主要参考资料

[1] 杨可锋等. 盐酸吡格列酮的合成新方法研究.有机化学.2004,24(8):890-892.

[2] 潘长玉等. 盐酸吡格列酮治疗 2 型糖尿病的有效性和安全性的多中心临床研究. 中华内科杂志. 200 2 ,41 (6 ):388-392.

[3] 楼晨光. 盐酸吡格列酮的合成. 中国新药杂志. 2005,14 (10):1187-1189.

[4] 吴媛媛等. 盐酸吡格列酮四种晶型的大鼠体内药动学研究.中国药师.2014,17(8):1253-1257.

[5] 邹栩,汤卫国 主编.1996-2004世界上市新药.上海：第二军医大学出版社.

[6] 盐酸吡格列酮片说明书.

[7] 北京市卫生局 编.北京地区医疗机构处方集·西药分册.上海：第二军医大学出版社.