盐酸奥达特罗的应用及合成工艺

发布日期:2025/5/6 17:17:57

背景及概述

盐酸奥达特罗是由勃林格殷格翰公司研发的一种新型长效β2-受体激动剂，其相关化合物于2003年申请了专利。2014年，盐酸奥达特罗在丹麦和荷兰上市，主要用于治疗慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎和肺气肿。盐酸奥达特罗具有起效快、选择性高和半衰期长等特点，可维持24h的支气管扩张作用。因此，其合成工艺研究具有重要的意义和应用价值。参考文献[1]对盐酸奥达特罗的合成工艺进行了改进和优化，以期为工业化生产提供参考。

体外研究

体外研究表明，盐酸奥达特罗对β2-肾上腺素受体具有接近全效的激动作用，而对β1-肾上腺素受体只表现为部分激动作用。结合力测定结果显示，其对β2-肾上腺素受体的亲和力分别是对β1-和β3-肾上腺能受体亲和力的219和1622倍。此外，长期使用盐酸奥达特罗并不会导致β2-受体脱敏。

合成工艺

以2，5-二羟基苯乙酮(1)为起始原料，经过苄基保护、硝化、烷基化、还原扣环、溴代、不对称还原再扣环得到化合物8，8与中间体9缩合、脱掉保护基得到盐酸奥达特罗(11)。合成路线见图1。

图1 盐酸奥达特罗合成路线.png

图1 盐酸奥达特罗合成路线

该路线的改进和优化主要有:

1)制备2-羟基-5-苄氧基苯乙酮(2)的反应关键在于反应溶剂和反应温度的选择，实验结果表明，在DMF中反应不能得到中间体2，而在丙酮中反应收率最高，故选择丙酮为反应溶剂。另外当温度为60℃时，原料反应完全，当温度为20℃或40℃时，原料均未反应完全。因此该反应的反应条件最终确定为以丙酮作溶剂，60℃反应17h。所得中间体2的收率为88.8%，收率得到提高。

2)制备8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(5)时，实验结果发现，只有铁粉作为还原剂时能够直接扣环得到中间体5，收率为80%。

3)制备8-(溴乙酰基)-6(苯基甲氧基)2H-1，4苯并噁嗪-3(4H)-酮(6)时，TBABr3过量时会产生少量二取代副产物。实验结果发现，中间体5与四丁基三溴化铵的物质的量比为1∶1、反应溶剂为1，4-二氧六环时收率最高，与已有工艺中使用溴素作为溴代试剂相比，收率由81.0%提升至95.3%。