酒石酸的药理作用及制备

【背景及概述】^[1][2]

酒石酸，即2,3-二羟基丁二酸，是一种天然有机酸，广泛分布在植物界，比如广枣，山楂及各种水果，特别是葡萄和罗望子果中。酒石酸是一种重要的食品添加剂，主要作为饮料、糖果及果酱等食品的酸味剂，也可以作为防腐剂和稳定剂，此外，酒石酸在制药工业，制革及纺织等工业应用广泛。酒石酸是医药工业的重要原料，目前临床上使用的很多难溶性药物都经过加工成酒石酸盐，比如酒石酸美托洛尔，酒石酸锑钾等。

【药理作用】^[1]

1、 酒石酸对心肌细胞活力的影响

与正常组相比较，5‰DMSO对原代心肌细胞活力没有影响。与5‰DMSO对照组相比，酒石酸 31.25～500μg /ml 范围对原代心肌细胞活力不产生影响，结果见表1。

2、 酒石酸抑制原代心肌细胞缺氧复氧损伤

LDH 漏出与正常组相比，心肌细胞缺氧复氧损伤后 LDH 漏出率显著增加。

与模型组相比，阳性药地尔硫卓 45μg/ml 可以显著降低心肌细胞缺氧复氧损伤后 LDH漏出率，酒石酸400μg/ml 均可显著降低心肌细胞缺氧复氧损伤后 LDH漏出率， 但200、100μg/ml 浓度时作用均不明显，结果见表 2。

3、 酒石酸对缺氧复氧诱导的心肌细胞 cleaved-caspase 3 蛋白

表达的作用与正常组相比较，心肌细胞缺氧复氧损伤后cleaved-caspase 3蛋白表达显著增加。酒石酸200μg/ml 均可显著抑制心肌细胞缺氧复氧所致的 cleaved-caspase 3 蛋白表达增加，与模型组比较，有显著性差异。酒石酸400μg /ml 有降低cleaved-caspase 3 蛋白表达的趋势，但无统计学差异，结果见图2。

4、 酒石酸对缺氧复氧诱导的心肌细胞

Akt、p-Akt蛋白表达的影响 各组间Akt蛋白表达变化无明显差异。与正常组相比，模型组p-Akt蛋白表达无明显变化。与模型组相比，酒石酸400μg /ml 可显著增加心肌细胞缺氧复氧损伤所致的p-Akt蛋白表达，而酒石酸200μg /ml 对p-Akt 蛋白表达无明显影响，结果见图3。

【制备】^{[2] [3]}

提取方法：

（1）将酒石酸发酵过滤液在中和罐中，边搅拌边升温加入氧化铁，温度升至65℃左右，控制PH7，继续搅拌25分钟，按酒石酸发酵滤液体积计加入氧化铁量为50kg/m3，趁热得湿酒石酸铁；（2）将湿酒石酸放入转化罐中，搅拌加水制成浓度百分比为25%的悬浮液，然后再加入30%的酒石酸溶液，加入量为上述溶液的1.5倍；（3）搅拌下通入硫化氢，完毕之后过滤得硫化铁和酒石酸溶液，取部分酒石酸溶液，精制得成品酒石酸。

转化方法：酒石酸钠通过填装有强酸性阳树脂的连续流体分离装置中的分离单元。在连续流体分离装置中单元中，钠与树脂上的氢离子经过交换，流出物就是产品酒石酸，已经交换过的树脂会随着系统的旋转进入再生区，在再生区内经过盐酸的再生活化，这样经过转型后的树脂重新进入交换区，以继续生产酒石酸。

回收方法：

(1)取待回收物料，约含酒石酸300kg，将其溶于900L的甲醇溶液中，搅拌均匀， 在-5℃下慢慢通入氨气，在通氨气的过程中会析出大量固体，当溶液pH为6.0时，停止通氨气，继续搅拌3h，然后甩虑至干，得到酒石酸铵和酒石酸氢铵的湿品混合物， 约50kg；

(2)将得到的湿品混合物加入到1050L的丙酮溶液中，搅拌均匀，在-5℃下慢慢 滴加浓盐酸至pH为1.5后，继续搅拌1.5h，然后过滤，去除氯化铵，滤液浓缩得到的 浓缩物即为回收的酒石酸，约230kg，含量为99.3%。

生产方法：

(1)按10∶90的质量比例，将顺式环氧琥珀酸氢钠加入到水中制成混合溶液，用氢氧化钠调pH为8，加入所述混合溶液质量的1.0%的红色红球菌，水解生成L(+)酒石酸钠水溶液；

(2)将所述L(+)酒石酸钠水溶液加入硫酸钙钙化，过滤得到L(+)酒石酸钙固体和滤液钙化母液，将所述L(+)酒石酸钙固体水洗；将所述钙化母液冷冻到3℃，离心分离得到十水硫酸钠固体和冷冻母液，所述冷冻母液回用到所述步骤(1)中；

(3)将所述L(+)酒石酸钙固体用硫酸酸解，过滤和水洗得到硫酸钙固体和L(+)酒石酸水溶液，再将所述L(+)酒石酸水溶液依次经过经过001型强酸阳离子和332型弱碱阴离子交换树脂，经浓缩、结晶、分离和烘干得到L(+)酒石酸，所述硫酸钙回用于步骤(2)中。收率96%。

【主要参考资料】

[1]汤喜兰,刘建勋,李澎,等. 酒石酸对原代心肌细胞缺氧复氧损伤的保护作用[J]. 中药药理与临床, 2013(3):22-25.

[2]CN201210109859.7

[3]CN201510504608.2

[4] CN201010609478.6