瑞德西韦获批：首款新冠药物，但并非“神药”

瑞德西韦（Remdesivir）是目前新冠药物的候选者之一。这是一种能干扰病毒复制的药物。根据美国国家过敏和传染性疾病研究所（NIAID）在四月末的一项有1062人参与的临床试验，瑞德西韦能缩短患者的康复时间。试验中，使用了瑞德西韦的患者平均需要11天就能康复，但对于使用安慰剂的患者来说，这个数字则是15。

NIAID的主任安东尼·福奇（Anthony Fauci）指出，虽然瑞德西韦只缩短了31%的康复时间，并非100%，但这项试验表明瑞德西韦的确能帮助人体抵御新冠病毒。

福奇表示，相比于安慰剂组的患者，瑞德西韦组患者的死亡率也更低，但这个差异并不显著。然而，两组患者的康复时间有显著差异。这已经足够说服研究者们提前终止试验了——既然瑞德西韦表现出了显著疗效，试验人员就要保证安慰剂组的患者也能用上这种药。在四月末的一场新闻发布会中，福奇指出，瑞德西韦将成为新冠肺炎的一种标准疗法。

10月8日，就在新闻发布会的五个月之后，由NIAID资助的新冠肺炎自适应治疗试验（ACTT-1）小组在知名期刊《新英格兰医学杂志》上发表了瑞德西韦试验的最终报告。在最终报告中，研究者指出瑞德西韦组的康复时间平均为10天，而安慰剂组则是15天。虽然两组患者的死亡率仍然没有显著差别，但在康复时间上的显著差异（p < 0.001）说明，瑞德西韦确实能用于治疗新冠肺炎。在结论中，研究者表示这项研究的结论与之前许多小规模试验的结论相符。例如，中日友好医院的王辰教授在疫情早期发表于《柳叶刀》的研究（237名患者）表明，瑞德西韦能有效缩短新冠患者的康复时间；而8月发表于《美国医学会杂志》的研究则表明，服用瑞德西韦的患者，在接受治疗5天内症状改善的可能性更高。

相比于安慰剂，瑞德西韦能有效缩短新冠患者的康复时间。

利兹大学的病毒学家斯蒂芬·格里芬（Stephen Griffin）表示，“大家的目光都聚焦在瑞德西韦身上了，因为这可能是我们目前的希望。”

然而就在上周，世界卫生组织（WHO）的“团结试验”（Solidarity Trial）宣告失败（详见环球科学的上周报道）。在报告中，WHO指出，包括瑞德西韦在内的四种实验药物，都未能显著改善新冠患者的死亡率。这项涉及了全球400多家医院1.2万多名患者的临床试验表明，由FDA领导完成的新冠肺炎重症患者试验中，接受瑞德西韦疗法的患者死亡率约为11%，而安慰剂组的死亡率则是11.2%；而NIAID完成的试验则显示，使用瑞德西韦29天后，试验组的死亡率为11.4%，对照组为15.2%，但在统计学上不具备显著性差异。美国斯克利普斯研究所主任埃里克·托波尔（Eric Topol）说：“（瑞德西韦）明显没有满足人们一开始的期望”。瑞德西韦的“神药”征途，似乎在一瞬间功亏一篑。

瑞德西韦疗效疑云密闭

关于瑞德西韦的这些矛盾信息让人们在过去几周内愈发焦躁。在寻找新冠疗法的早期路途上，规模较小、缺少对照组的临床试验十分常见。SVB Leerink医疗投资银行的分析师杰弗里·波格斯（Geoffrey Porges）说：“我真是烦透了这些无对照组的研究。有50%-60%的患者康复出院，自然是个好消息。但新冠肺炎患者本来就有较高的康复几率。”在没有对照组的试验中，科学家没法知道究竟是瑞德西韦立了功，还是患者自身的免疫机制成功抵御了新冠病毒。

而人们没有想到的是，即使如今出现了ACTT-1和团结试验这种规模较大、有对照组的临床试验，瑞德西韦的疗效仍然疑云满布：瑞德西韦很可能会缩短患者的康复时间，但它能不能改善患者的死亡率，依旧不得而知。

就在WHO公布团结试验的结果后，瑞德西韦的生产商吉列德（Gilead）发布了一项声明。在声明中，吉列德指出团结试验的结果“与其他临床试验不符”，且仍未经过“同行评审”，不足以成为“严谨的、建设性的科学讨论”中的论据。因此，吉列德拒绝接受这项结果。

面对瑞德西韦疗效的不确定性，福奇表示，这让他想起了上世纪80年代初进行的艾滋病疗法试验。在这些试验中，齐多夫定（AZT）只表现出了一般的疗效——跟今天的瑞德西韦一样。然而，研究人员在齐多夫定的基础上继续发展更好的疗法，最终才成就了如今高效的艾滋病治疗方案。而FDA于昨天批准使用瑞德西韦治疗新冠肺炎的决定，无疑会为瑞德西韦研究增添不少推力。福奇相信，瑞德西韦的命运会与齐多夫定一样，前者将成为新冠肺炎的标准疗法。

即使有了瑞德西韦，还远远不够

在FDA通过了使用瑞德西韦疗法的决定后，首要的问题则是药物数量。早在NIAID的临床试验前夕，吉列德就已开始了瑞德西韦的大规模生产。报告显示，按照每位患者接受10天的瑞德西韦治疗来算，截至三月底，吉列德生产的瑞德西韦就已足够治疗3万名患者了。吉列德表示，通过进一步流水线化瑞德西韦的生产，并且积极寻找原材料的新来源，他们有希望在今年年末前生产出足够100万名患者使用的瑞德西韦。

即使我们拥有了足量的瑞德西韦，也还是不够。目前已知的瑞德西韦作用机制单一：瑞得西韦在体内的活性代谢产物为一种三磷酸腺苷类似物，主要通过干扰病毒RNA复制酶来抑制新冠病毒复制；另外，瑞德西韦的副作用为肝炎、低血压和脱水。因此长期来看，的结果是能开发出多种抗病毒药物，每一种的作用机理都不同。北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家蒂莫西·希恩（Timothy Sheahan）已经开始和吉列德的研究者一同对瑞德西韦进行进一步研究。他指出，“抗病毒抗性（antiviral resistance）的潜在威胁是不容忽视的。如果我们要防范这种威胁，就不仅仅需要一线药物，还需要二、三、四、五线药物。”

然而，新型药物的开发并非一帆风顺。在疫情早期被寄予众望的氯喹（chloroquine）和羟氯喹（hydroxychloroquine）两种抗疟疾消炎药物，不仅在WHO的团结试验中没有表现出显著疗效，在6月的英国大型临床试验Recovery中，使用了羟氯喹的患者甚至比对照组的死亡率更高（羟氯喹组：25.7%，对照组：23.5%）。

与羟氯喹相似，两种治疗艾滋病的药物，洛匹那韦（lopinavir）和利托那韦（ritonavir）的混合，也并未表现出显著疗效。Recovery临床试验中，接受了洛匹那韦/利托那韦治疗的1596名患者，死亡率与3376名对照组患者并无显著差异。另一个备受期望的疗法，即β干扰素（interferon-β）疗法，在临床试验中同样表现不佳。

但是，研究者们仍然在寻找其他潜在的新冠药物，希恩就是其中一员。在一项发表于《科学·转化医学》的研究中，他的团队发现N4-羟基胞苷（NHC）能对抗包括新冠病毒在内的许多冠状病毒，这其中甚至包含了对瑞德西韦具有抗性的一类新冠病毒变体。再生元（Regeron）开发的抗体鸡尾酒疗法也备受瞩目。再生元团队发表于《科学》的论文表示，这种名为“REGN-COV2”的疗法在恒河猴和金仓鼠中的疗效显著；而9月29日发表的临床试验报告显示，REGN-COV2在未对新冠病毒产生有效免疫应答的患者中效果显著。

除此之外，其他非常有潜力的药物靶点也逐渐浮现。就在本周二，背靠背发表于《科学》的两篇论文指出，1型神经纤毛蛋白质（NRP-1）是新冠病毒入侵人体细胞的重要“帮凶”。如果抑制NRP-1和新冠病毒表面刺蛋白（Spike protein）的结合，那么新冠病毒入侵细胞的效率就会大幅降低。

但要想确定潜在疗法的效果，研究人员仍需要大量的临床试验。幸运的是，我们今天的努力和经验，不仅能在这次疫情中拯救生命，还能让我们在下次面对类似的困境时准备得更好。