抗病毒新冠活性药——瑞德西韦

背景及概述^[1-3]

瑞德西韦(remdesivir)是美国吉利德公司的在研药物，在前期的细胞和动物实验中均显示出对SARS冠状病毒、MERS冠状病毒有较好的抗病毒活性，国外已开展瑞德西韦针对埃博拉冠状病毒感染的临床试验。

应用现状

瑞德西韦是一种核苷酸类似物前药。体外实验和动物模型数据表明，瑞德西韦通过抑制核糖核酸依赖的核糖核酸合成酶（RNA-derivedRNApolymerase,RdRp）从而抑制包括非典型肺炎（SARS冠状病毒）、中东呼吸综合征（MERS冠状病毒）、埃博拉冠状病毒和其他多种冠状病毒。体外细胞实验表明，瑞德西韦对新型冠状病毒的半数有效浓度（IC50）为0.77μmol·L-1。但是，瑞德西韦尚未在任何国家获得批准上市，其有效性和安全性还没有被III期临床试验证实，针对埃博拉病毒只进行到II期临床试验。

美国为治疗首例2019-nCoV感染的患者，试用了处于研究阶段、治疗埃博拉病毒病的药物瑞德西韦，静脉输注瑞德西韦，次日症状明显减轻，不再吸氧，氧饱和度94%~96%，除干咳外其他症状消除，最后治愈出院。2020年1月31日NEJM在线发表论文介绍了瑞德西韦在治疗新型冠状病毒病例的临床表现。然孤例待证，但有重要参考价值。武汉病毒学研究所鉴于瑞德西韦对包括SARS/MERS病毒在内的一系列冠状病毒有抑制作用，进行了瑞德西韦对2019-nCoV的体外抑制实验，结果表明瑞德西韦作用于病毒进入细胞的后期阶段，与核苷类药物的作用机制一致。对感染该病毒的VeroE6细胞抑制活性EC50=0.77μmol·L-1;细胞毒作用CC50>100μmol·L-1;选择性指数SI>129.87。对感染细胞的EC90=1.76μmol·L-1。经中国药监部门批准，吉利德公司启动了瑞德西韦治疗2019-nCoV感染的患者的III期。

瑞德西韦具有较低不良反应，体外对SARS和MERS等冠状病毒有显著抑制活性，表5列出了瑞德西韦及其原药1的体外活性，可以看出对这两株冠状病毒的活性很高，加之前述治愈一例感染了2019-nCoV病毒的患者，在我国当前的严峻时刻，由同情用药过渡到随机双盲的严格III期临床试验，治疗轻、中和重度感染2019-nCoV的患者。

合成路线^[4]

该路线为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。

主要参考资料

[1]郭宗儒.由同情用药发展为III期临床研究的瑞德西韦[J/OL].药学学报:1-6[2020-02-13].

[2]抗病毒药物瑞德西韦临床试验在武汉启动，日期：2020年02月06日，来源：新华社

[3]刘千勇,王晓良.新型冠状病毒（2019-nCoV）的靶向药物研究策略[J/OL].药学学报:1-17

[4]Nature,2016,Doi:10.1038/nature17180pages381-385