瑞德西韦的合成方法

概述

瑞德西韦（Remdesivir）属于核苷类似物，是RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成抗病毒。目前针对埃博拉病毒感染的临床研究进行到了II期阶段。感染MERS的小鼠接受这种联合疗法后表现要好得多，病毒复制减少，肺功能改善。近期研究表明，瑞德西韦对抑制新冠病毒有一定活性作用。

合成方法^[1-3]

路线一

瑞德西韦（GS-5734）的化合物专利CN103052631B和Dustin Siegel等人在2017年发表的JMC都报道了这条路线，缺点是需要SFC拆分。首先是化合物15在丁基锂的作用下与内脂14进行糖苷化反应（这里面有一个化合物15的芳香伯胺的原位硅保护和脱保护过程）。化合物16接着进行氰基化反应，紧接着进行脱苄基保护得到化合物4。化合物4再与化合物19反应得到消旋的最终化合物，最终进行SFC拆分得到手性化合物。

路线二

Travis K. Warren等人2016年发表的Nature以及Dustin Siegel等人在2017年发表的JMC都报道了瑞德西韦（GS-5734）的二代合成方法，是手性合成，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。步的糖苷化反应使用碘代物取代一代方法中的溴代物，并使用格氏试剂进行卤素交换，产率为40%，高于一代的方法。氰基化反应和醚的脱苄基反应条件经过优化后，产率都有比较大幅度的提高，顺利得到化合物Nucleoside(Nuc)。Nucleoside(Nuc)的邻位顺式双羟基通过保护，高产率顺利得到化合物5。化合物5与单一构型的6进行反应，再进行脱保护反应顺利得到手性的最终化合物。在这里单一构型的化合物6显得尤为重要了。研究发现消旋的化合物9在异丙醚作为溶剂重结晶的情况下得到单一构型化合物6，这一发现对整个路线的大量生产起到非常重要的作用。

主要参考资料

[1]Warren,T.,Jordan,R.,Lo,M.etal.TherapeuticefficacyofthesmallmoleculeGS-5734againstEbolavirusinrhesusmonkeys.Nature531,381–385(2016).https://doi.org/10.1038/nature17180

[2] Siegel D , Hui H C , Doerffler E , et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo(2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(5):1648-1661.

[3]CN103052631B