喷雾干燥：潜在最优BTKi奥布替尼背后的技术

奥布替尼有着更精准的靶点选择性，通过对分子结构的优化，使其在已有BTK抑制剂中拥有更卓越的激酶选择性，在对456种激酶的KINOMEscan 检测中，奥布替尼仅对BTK有明显的抑制作用，而对其它激酶并无明显抑制作用(Orelabrutinib potently inhibits BTK enzymatic activity with an IC50 value of 1.6 nM. In KINOMEscan assay conducted in parallel at 1 μM against a panel of 456 kinases, orelabrutinib only targeted BTK with > 90% inhibition while ibrutinib inhibited additional many other kinases including EGFR, TEC and BMX, demonstrating orelabrutinib's superior kinase selectivity)，这将大大减少可能导致治疗中止的非靶向副作用。剂量水平为≥50mg的情况下，奥布替尼可实现BTK靶点持续24小时近100%的高占有率，并且个体间差异小（In addition, orelabrutinib has a favorable PK profile with an ideal T1/2 (~1.5-4 h) and good oral bioavailability (~20-80%) as well as prolonged BTK target occupancy in preclinical PK/PD studies.），有效避免了因个体差异导致的部分患者 BTK抑制效果不佳。

说实话，用1uM浓度去抑制456个激酶，只有奥布替尼对BTK的抑制大于90%，这句有点含糊，我就不相信奥布替尼对EGFR，TEC和BMX没有一点抑制作用，仅仅是IC50大很多罢了，而且只提90%有啥用？抑制80%或70%就没有生理作用了么？只能说矮子里拔高个，而且只跟伊布替尼比...

引用的文字中有个词叫“口服生物利用度”（oral bioavailability），我觉得这点很关键。

一个口服药物，吃进去后要先溶解再吸收才能进入细胞，这里面有个矛盾：想要溶解多，水溶性要好；想要吸收多，脂溶性要好。两者要达到一个平衡才行，但是基本没有那么理想的事。大部分药物都有生物利用度的问题，根据BCS分类，药物大体可以分为四类:

I类:高溶解性–高渗透性

II类:低溶解性–高渗透性

III类:高溶解性–低渗透性

IV类:低溶解性–低渗透性

有些药物需要饭后服用，部分是因为饭里有油脂，吃完以后吸收更好。

现在BCS-II的药物占了70%以上，也就是说溶解度有问题，如果能提高溶解度，就可以增加生物利用度。

只有溶解后才能被吸收，如果不溶解的话，生物利用度就会很低，为了达到起效的浓度，只能多吃一点了。有些药物一次吃数克，真是把药当饭吃....

看看奥布替尼的同类产品：伊布替尼的推荐剂量是560mg（MCL，4粒，每日一次）或420mg（CLL/SLL/WM，3粒，每日一次），泽布替尼是每次160mg(2粒，每日两次，每日320mg)，Acalabrutinib是每次100mg，每12小时一次（每日两次，每日200mg），奥布替尼是150mg（3粒，每日一次）。

几个药物对BTK的IC50其实都为nM级别，即起效浓度可能类似，但为啥剂量150mg-560mg能差这么多呢？我猜还是生物利用度，或是再具体点是溶解度...

要解决溶解度的问题（BCS-II类药物），通常的策略有无定型固体分散体（ASD），微粉/纳粉化，脂质（软胶囊，硬胶囊）等。

奥布替尼是中国个利用ASD技术上市的一类新药。

ASD也有好多种，喷雾干燥（Spray Drying），热熔挤出（Hot-melt Extrusion），反溶剂沉淀，旋转蒸发，冷冻干燥，冷冻研磨等。ASD与晶体不同，自由能很高，所以溶解度会大，但相对来说也不如晶体稳定。

奥布替尼是在合全做的喷雾干燥，这几个技术在国内相对较新，但海外已经比较成熟了，大厂如Patheon，Catalent，Hovione，Lonza，Siegfried等，都具备从临床前到商业化的能力。