2-乙基丁基 ((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯的制备方法

发布日期:2021/6/15 16:06:27

背景及概述^[1]

2-乙基丁基 ((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯是Remdesivir (GS-5734)的关键中间体。瑞德西韦：Remdesivir(GS-5734)由美国吉利德公司(Gilead Sciences) 开发，是一种核苷类RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)竞争性抑制剂，其三磷酸核苷酸产物Remdesivir-TP可以与RdRp竞争底物ATP，因此可以干扰病毒 vRNA合成。而RdRp是一种广泛分布于正链和双链RNA病毒的RNA聚合酶。因此，Remdesivir对丝状病毒(埃博拉等)、沙粒病毒(Lassa热病毒等)、冠状病毒(SARS和2019-nCoV等)，都具有一定抑制效果，且对以MERS为代表的CoV具有较高抑制活性。

制备^[1]

将二氯磷酸苯酯(50g,0.24mol)溶于200mL四氢呋喃中，加入五氟苯酚 (43.6g,0.24mol)，滴加三乙胺(72.7g,0.72mol)，升温至35℃搅拌反应4小时，分批加入加入L-丙氨酸-(2-乙基丁基)酯盐酸盐(50.4g,0.24mol)，搅拌反应2h；反应完过滤,滤液使用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至粘稠，加入乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂，升温溶清，在降温至0℃析晶2h，过滤，固体真空干燥，经得到化合物D，即2-乙基丁基 ((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯，收率72％(纯度98.3％)。