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多西环素抗菌抗炎效果显著

发布日期:2018/9/28 17:56:25

多西环素具有广谱、长效抑菌作用,作用机制与氨基糖苷类抗生素相似,药物经细胞外膜的亲水孔弥散和通过细胞内膜上能量依赖性转 移系统进入细胞内,与核糖体30s亚单位在A位上特异性结合,阻止氨基酰tRNA连接,从而抑制肽链延 长和蛋白质合成。本品对革兰阳性菌的抗菌作用优于革兰阴性菌,对许多厌氧菌的作用良好。本品经胃和 小肠吸收,吸收率为93%。同服牛奶、奶制品、碳酸氢钠、铁剂、氢氧化铝和镁盐后,因药物与金属离 子螯合,使药物吸收减少。单剂多西环素200mg口服后约2h到达血药峰浓度,为3~5mg/L。药物能很 好地渗透到大多数组织和体液中,且易进入细胞内。多西环素90%随粪排出,但大部分呈无活性的结合 物或螯合物,故对肠道菌群影响很小。肾功能衰竭者以常规剂量给药时,药物并不在体内蓄积,因此,仍 可安全地治疗肾外感染。用于治疗革兰阳性球菌和革 兰阴性杆菌引起的轻症感染,如上呼吸道感染、扁桃 体炎、胆道感染、淋巴结炎等,也可用于斑疹伤寒、恙虫病、钩体病、衣原体肺炎、霍乱、鼠疫、布氏菌 病及巴尔通体病等。对青霉素过敏的梅毒、雅司病、淋病患者可换用本药。用法:口服,成人首次 200mg,以后每日100~200mg维持,分1~2次给药; 静滴,剂量与口服相同。 

【药理作用】  

由土霉素经6α-位上脱氧而得到的一种半合成四环素类抗生素。抗菌谱与四环素、土霉素基本相同,体内、体外抗菌力均较四环素为强。与四环素、土霉素等有密切的交叉耐药性。口服吸收良好(约93%),蛋白结合率高(93%),t1/2为12~20小时,有42%药物以原形从尿中排泄。 

【主要用途和用法】

用于敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝织炎及老年慢性支气管炎等,也用于斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。尚可治疗霍乱,也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。口服,首次0.2g,以后0.1g,qd或bid。8岁以上儿童: 首剂4mg/kg,以后2~4mg/kg,qd或bid。一般疗程为3~7日。预防恶性疟疾: 0.1g,每周1次;预防钩端螺旋体病: 0.1g,每周2次。 

【注意事项】 

1. 口服本品可见恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹胀、 腹泻等胃肠道反应 (发生率约20%),剂量越大反应越重。 本品可沉积在牙和骨骼中,致牙齿产生不同程度的变色黄染、 牙釉质发育不良及龋齿,并可致骨发育不良。 

2.可见血清氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素等升高。 大剂量用药可引起肝脏损害,通常表现为肝脂肪变性。原有 肝功能不全者及妊娠后期妇女更易发生。偶见溶血性贫血、 血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少、良性颅内 压增高等。 

3.过敏反应多为斑丘疹和红斑,少见荨麻疹、血管神经 性水肿等。偶见过敏性休克和哮喘发生。 

4.二重感染 长期用药可发生耐药金黄色葡萄球菌、革 兰阴性菌和真菌等引起的消化道、呼吸道和尿路感染,严重 者可致败血症。 

5.对本品或其他四环素类药过敏者、8岁以下儿童禁用; 原有肝病患者慎用。 

多西环素作为抗炎药物的皮肤病学研究进展:

1.方法与结果

利用PubMed搜索引擎进行搜索。多西环素的作用机制、靶点及炎症。一旦确定多西环素的靶点,就开始使用强力霉素加目标/途径名称作为搜索术语的新搜索(参见已识别和搜索的每个目标的结果部分的字幕)。使用多西环素、四环素、抗生素、耐药性和亚抗菌剂量组合检索抗生素耐药性数据。日期过滤器的范围从FDA批准(1967)到现在(2016)。我们的综述重点是多西环素的抗炎机制,因为它的抗菌特性已在其他地方详细描述。用于观察多西环素临床应用的术语有多西环素、皮肤病学和抗炎。一旦确定了临床应用程序,就会进行新的搜索,包括疾病的名称。其他报告从对皮肤疾病治疗:综合治疗策略教科书的回顾中收集。

2.基质金属蛋白酶(MMPs)

MMPs是参与多种生物学过程的关键的多结构域锌内切酶。在内环境稳定的状态下,MMPs在皮肤中是无法检测到的(或很低的)。然而,MMPs在伤口愈合,癌症以及炎症状况期间MMP的表达增加。MMPs是多西环素迄今为止研究最广泛的靶点。有趣的是,SDD亚抗生素剂量的多西环素是FDA批准的唯一明确列为MMP抑制剂的药物,被用作成人牙周炎的辅助治疗(Perostat;CollaGenex制药公司,Newtown,PA,美国)。

在各种模型的文献中观察到MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-13被多西环素抑制(见表1和图1);然而,关于皮肤细胞的数据仍然有限。

 从MMP-2(也称明胶酶A)开始,早期的观察显示,多西环素抑制了乳腺癌细胞的细胞培养中MMP-2的分泌水平,并且非竞争性地抑制了其酶的活性。另一项研究观察到,多西环素抑制了从间皮瘤细胞培养中纯化出来的MMP-2的酶促反应。后来又有研究发现,多西环素通过降低三倍于它在主动脉腹主动脉瘤患者的主动脉壁中表达水平,来抑制MMP-2的活性。最新实验发现,在诱发了牙周炎的大鼠中,多西环素降低了MMP-2的致病率。

MMP-3首先在人类成纤维细胞的转录中被多西环素抑制。相比之下,已发现从神经元细胞培养模型和老鼠的疝修复模型中诱导得到的多西环素,能够抑制MMP-3的表达。 最近在腹部动脉瘤患者中进行的一项试验显示,多西环素降低了主动脉壁组织中MMP3的mRNA合成。

抑制MMP-8(也被称为嗜中性粒细胞胶原酶)的方法是:利用多西环素降低mRNA水平和抑制内皮细胞中蛋白质活性。此外,多项研究发现,多西环素在牙周炎患者中,组织样本的MMP-8水平降低。这一药物已被证实能帮助限制组织破坏,来降低肺结核病患的MMP-8水平。检测多西环素对腹部动脉瘤患者和类风湿性关节炎作用,试验也发现组织MMP-8水平被抑制。实验观察到,体外药理学浓度的多西环素可以抑制合成MMP-8(和MMP-13),同时保持远低于抑制哺乳动物MMP-1所需的水平。最后,另一组实验发现,当pH值为7.1或更低时,多西环素不能抑制 MMP-8的活性。这一发现很有趣,因为在此之前的研究发现,皮肤的pH梯度在4到6之间,低于身体的大部分。

MMP-9(也被称为明胶酶B),主要反映了与MMP-8一同被观察到的抑制作用,因为两者通常一起被研究。 在皮肤中,免疫细胞(如肥大细胞和树突状细胞)以及角质细胞产生并分泌MMP-9。MMP-9参与基膜的几种组分的切割和降解,使得免疫细胞在患炎症的表皮中转运。

多西环素降低了内皮细胞和乳腺癌细胞系中MMP-9的mRNA水平和酶活性9。在腹腔动脉瘤16、牙周炎28、急性冠脉综合征29、结核病30和子宫内膜水平异常31的患者中,用多西环素作试验的过程里,MMP-9的组织水平也有所降低。增加的MMP-9表达和/或活动已被证明存在于几种皮肤病,包括自身免疫性疾病、类天疱疮、玫瑰痤疮、特应性皮炎和银屑病32-36。

通过对牙周炎模型18的表达水平调制和对重组人类MMP-13酶活性的抑制,观察到了MMP-13受到了抑制。在人类眼角膜细胞上皮细胞的mRNA和蛋白水平上,也观察到多西环素对MMP-13的抑制作用37。值得注意的是,在慢性皮肤溃疡的各种上皮癌和纤维母细胞中都发现了MMP-1338。

3.蛋白酶活化受体2 (PAR2)

多西环素的靶点在于PAR2(总结在表1和图1)。这种受体是通过分子克隆和体外表达,作为一个带有细胞外氨基末端小肽的跨膜受体,它充当一个被分离后的激活受体39。PAR2通过基部角质细胞和炎症细胞在皮肤里进行受体表达40。它可以被内源性丝氨酸蛋白酶和大量的环境蛋白酶(如细菌产品、尘螨、过敏原等)激活41。最近,有几项研究表明,PAR2与角化细胞分化,以及皮肤水合作用、神经炎症和瘙痒感有关40,42-44。一项利用小鼠和人类的有毒和过敏性接触性皮炎模型进行的研究发现,PAR2激活会引发多种皮肤效应,包括水肿、血浆外渗、白细胞招募、细胞粘附分子的形成以及促炎细胞因子的增加。此外,当PAR2受到蛋白酶的刺激时,它导致了表皮渗透屏障恢复的延迟46。

多西环素似乎能够抑制了PAR2的激活。一项利用表皮角化细胞培养的研究表明,多西环素(以及四环素)抑制了由PAR2的兴奋剂肽SLIGKV-NH2所引起的IL-8分泌47。但是,这还需要进一步的研究来阐明这种效应是否由于多西环素对PAR2功能和/或表达直接产生的影响,抑或,相反下,在其他介质中,多西环素的作用是次要的。有趣的是,另一组实验发现,多西环素间接抑制了皮肤中胰蛋白酶样中丝氨酸蛋白酶的蛋白水解作用,最明显的是阻止了激肽释放酶5(KLK5)的激活48。这种间接抑制可以认为是多西环素抑制多种MMPs的结果,它们负责抑制引发表皮炎症的KLK5和其他类似于胰蛋白酶样中丝氨酸蛋白酶的蛋白水解激活48。有趣的是,其他研究人员发现,被激活的KLK5可以作为PAR2的蛋白水解激活剂49。

总的来说,作为抑制的目标,PAR2是一个重要的考虑因素,因为它的激活会导致炎症细胞因子的增加,例如IL-lβ和TNF-α,并刺激更多的MMPs释放到所处环境中。

4.白细胞趋化性

另一大类受到多西环素抑制的靶标是在白细胞趋化性的区域,早在1978年就已经在四环素中被发现了。50 后续研究还补充道,多西环素减少了中性粒细胞的随机迁移和引导趋化性。51,52 最近的研究已经开始阐明多西环素产生这种效应的分子机制。其中一种机制是在A549人类肺上皮细胞中观察到的单核细胞趋化因子蛋白1(MCP-1)的减少,这似乎是多西环素导致MCP-1的mRNA产量下降的结果。53 另一项研究表明,系统性的多西环素可以抑制中性粒细胞趋化性进入小鼠的肺部空间54,以及抑制其进入人主动脉瘤患者的主动脉壁16。不管怎样,其中由一项研究强调需要进行更多的调查,因为它发现多西环素对低药物浓度的中性粒细胞粘附有抑制作用,但它在更高浓度下加快了其粘附。55

值得注意的是,多西环素也可间接抑制白细胞的趋化性。例如,在人类和小鼠接触性皮炎模型45中发现了PAR2激活能吸引白细胞,并与MCP-1相关联。56 此外,正如上面所提到的多西环素在表皮角化细胞中降低了IL-8(一种嗜中性粒细胞引诱剂)的水平,作为抑制PAR2的下游结果。与此同时,多西环素对KLK5的间接抑制也有明显的下游效应,能够减少皮肤中积极的抗菌肽,同时还是白细胞的化学引诱剂。57 目前尚不清楚的是,在上一节中提到的MMP组织水平的降低,在多大程度上削弱了白细胞趋化性。

抗生素耐药性问题

由于多西环素在其每日两次100mg的临床剂量下具有广谱的抗生素活性,因此临床医生已经表达了关于长期使用时出现的耐药性的关注。因此,许多人试图以亚抗生素剂量使用多西环素来选择性地利用其抗炎特性。多个研究小组已对这种亚抗生素剂量进行了调查,但尚未发现有助于抵抗的证据[80-83]。一组研究表示没有足够证据显示亚抗微生物剂量的多西环素对粪便和阴道微环境的组成或耐药水平有任何影响。同样,一项研究发现,亚抗微生物剂量的多西环素并不会引起口服微环境中多西环素耐药微生物的统计学显著改变[81]。同样,用亚抗微生物多西环素(20 mg,每天两次)治疗的牙周炎患者的龈下微血管未显示细菌超过了可归因于抗炎效应的宿主的益处。有趣的是,一项研究发现,痤疮丙酸杆菌在用亚抗微生物剂量多西环素治疗6个月后,抗生素耐药性不会显着增加(20 mg,每日2次)。鉴于使用次亚氯酸盐进行这一抗性问题的研究很少,需要增加额外的数据来减轻对这一威胁的疑虑。

讨论和结论

四环素类药物是皮肤科医生开处方量最多的口服抗生素,主要用于治疗寻常痤疮和红斑痤疮,其疗效和安全性长期令人满意。