手性药物研发转折点—沙利度胺

沙利度胺简介

沙利度胺是一种人工合成的谷氨酸手性衍生物。经口服途径给药，服药后2.9-5.7h 血药浓度到最高，体内分布广泛。它在血液和组织中不能被酶水解，少部分经肝脏细胞色素P450酶系代谢。目前沙利度胺已被证实有镇静、抗炎、免疫调节、抗肿瘤血管新生的作用。

沙利度胺最为人知的事件就是2世纪50年代臭名昭著的“反应停”事件，其在1958年作为一种安全的止吐药物开始广泛应用于妊娠妇女。随后几年，因出现大量的由沙利度胺导致的婴儿畸形报道（见图1），从而被很多国家禁止使用、并撤出医药市场。

在现代药物研发的经典案例中，“反应停”是最经典最常被引用作为未充分验证其毒副作用就获准上市的药物。这种在50多年前草率上市、仅仅过了四年就被撤回的药物，给数以万级的家庭和个人造成巨大的创伤和痛苦。

沙利度胺致畸作用机制

几十年来，沙利度胺导致“海豹肢症”的作用机制研究一直备受关注，有超过2000篇论文探讨过其作用机制，并提出了不少于30种假设。其中影响较为广泛的“DNA嵌入说”认为[1]：沙利度胺结构中含有一个手性中心，其中R构型具有中枢镇静作用，而S构型则具有强烈的致畸作用。由于S构型沙利度胺的戊二酰亚胺部分与DNA嘌呤部位的主要凹槽相吻合，S构型沙利度胺适合插入DNA中鸟嘌呤-胞嘧啶集中的部分。这种插入影响启动子区控制四肢、耳和眼睛的形成的基因，如IGF-1和FGF-2。

直到2010年日本学者对沙利度胺的致畸作用机制赋予了新的科学定义。研究人员发现沙利度胺的结合蛋白是CRBN，在体内CRBN与破坏DNA结合蛋白以及Cullin 4结合，形成E3泛素连接酶复合体。该复合体对四肢的发育有着重要作用，通过一系列实验验证了CRBN组成的E3复合体是沙利度胺致畸的主要分子机制。阻止CRBN与沙利度胺结合后，实验动物胚胎发育正常。

沙利度胺的重生

1964年．在沙利度胺备受非议之时，以色列学者偶然发现结节性红斑麻风病患者服用沙利度胺后可以减轻痛苦[2]，1991年，洛克菲勒大学Kaplan发现沙利度胺通过抑制肿瘤坏死因子而对麻风病的治疗起作用[3]。1994年，哈佛医学院发现沙利度胺可能有抑制肿瘤血管新生的作用[4]。据此涌现了许多使用沙利度胺治疗免疫和癌症等的临床试验。

经过34年的慎重研究之后，1998年，美国FDA重新批准沙利度胺作为一种治疗麻风结节性红斑病的药物上市销售。2006年FDA批准沙利度胺与地塞米松联合用于治疗多发性骨髓瘤。值得注意的是，沙利度胺所有适用于这些适应症的前提是制药公司要有严格的风险管理计划，以保证药物的使用者在用药期间及治疗前后避免妊娠。

 中国市场在售的沙利度胺片剂。

沙利度胺的手性

沙利度胺最终没有以单一构型上市，也是经过了长期的实验验证。光学纯的两个构型的沙利度胺在体外相应的生理条件或者体内都可以发生快速的构型翻转和降解。因此即使是两个构型的沙利度胺药理作用或毒副作用差异显著，也会由于其在体内的快速手性翻转，使得光学纯单一对映异构体的给药变得无意义。

小结

手性药物的用药安全在“反应停”事件后格外受到关注，手性药物制备技术也成为了不少化学家青睐的领域。沙利度胺草率上市是有过错，但是沙利度胺在一定程度上是一个很好的药物，它的用处相当广泛而且有效，致畸事件的根源是审批制度上的失误，这也促使了现代药物审批制度的不断完善，至今类似的悲剧没有再发生。

参考文献

[1] Stephens T D, Bunde C, Fillmore B J, et al. Mechanism of action in thalidomide teratogenesis. Biochem Pharmacol, 2000, 59: 1489-1499.

[2] Aguas J. Thalidomidein the treatment of lepra reaction. Clin Pharmacol Therap, 1965, 6: 303-306.

[3] Sampaio E P. Thalidomide selectively inhibits tumor-necrosis-factor-alpha production by stimulated human monocytes. J Exp Med, 1991, 173(3): 699-703

[4] Amato R J, Loughnan M S, Flynn E, et al. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc Nat Acad Sci USA, 1994, 91:4082-4085