沙利度胺二次上市，是如何在风湿病中从“魔鬼”转换为“天使”的？

沙利度胺（THD）又叫“反应停”，曾因一段众所周知的不光彩历史而退市。但后来医学界发现该药除有致畸作用（孕妇不能应用）外，还有许多其他有益的疗效，因此，该药才又得以二次上市。

研究发现，该药具有抗炎、免疫调节、抗血管生成的作用。目前虽然其确切作用机制尚不明确，但该药阻断肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达在免疫性疾病治疗中发挥了重要作用。目前该药在儿童免疫性疾病治疗中多用于其他药物治疗无效的疾病，主要包括系统性红斑狼疮、白塞综合征（BS）、幼年特发性关节炎、幼年型皮肌炎及炎症性肠病。

专家共识：在其他药物治疗失败或因某些客观原因限制不适合选择其他有效药物的情况下，上述疾病可以选择该药作为治疗药物，并密切观察其疗效与不良反应，做到合理应用。

1治疗系统性红斑狼疮

THD主要用于急性、亚急性皮肤型狼疮，但在儿童中研究相对较少，多为病例报道。1例13岁儿童，诊断为难治性盘状红斑狼疮，应用THD治疗（初始剂量100mg/d，约4个月后减量至50mg/d）有效。THD治疗儿童狼疮的应用剂量尚不确定，成人中的应用剂量多为25～100mg/d。50mg/d有较好的疗效，且不良反应率低。因此，儿童剂量可进行进一步减量研究。

2019年欧洲抗风湿病联盟在系统性红斑狼疮治疗推荐中提到，THD对于不同皮肤狼疮亚型均有效，但是由于其具有致畸作用、导致不可逆神经病变及停药后易复发的风险，故目前仅用于其他药物治疗失败患者的挽救治疗。

2治疗BS

目前有关儿童BS的研究主要是回顾性研究和病例报道，缺乏大规模的临床试验。一项10例BS患儿的回顾性研究中，5例在激素、秋水仙碱等治疗基础上联合THD治疗［剂量从每周3.7mg/kg～1.0 mg/（kg·d）不等］，平均治疗时间2.2年，其中1例患儿没有复发，其余患儿复发的频次及严重程度均降低。

有人回顾性分析7例重度、反复发作的胃肠道受累的BS患者，联合应用THD治疗［初始剂量2.0mg/（kg·d），根据对药物的反应酌情增加剂量至3.0mg/（kg·d）或减量至1.0～0.5 mg/（kg·d）］，所有患者的临床症状均明显改善，并且最终停用糖皮质激素。

2018年修订的欧洲抗风湿病联盟BS临床管理建议中指出THD可用于严重口腔、生殖器溃疡及皮肤病变的治疗。

3治疗幼年特发性关节炎

THD推荐剂量为1.5～2mg/（kg·d），主要用于幼年特发性关节炎全身型（sJIA）和难治性强直性脊柱炎（AS）的辅助性治疗。多篇病例报告和小型病例系列研究表明，THD对sJIA患儿是一种有效的药物，目前的研究多用于治疗难治性sJIA。

一项多中心研究提示，13例难治性sJIA患儿应用THD治疗，治疗后6个月所有患儿平均泼尼松用量由（14.8±3.8）mg/d减至（5.1±2.3）mg/d，6例患儿停用泼尼松。

一项治疗难治性AS研究中，13例患者参加（3例儿童AS，9例成人AS，1例AS伴有银屑病），所有患者对非生物制剂治疗均无效，包括非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤。其中3例因皮疹退出，2例因疗效不佳而失访，8例完成了试验，总治疗有效率达80%。

一项随机对照试验提示在停用依那西普后应用THD维持治疗，可减少AS的复发。该研究中，111例AS患者应用依那西普12周后随机分为3组，第1组口服THD 150mg，每日1次；第2组口服柳氮磺吡啶1g，每日2次；第3组口服非甾体抗炎药维持治疗。平均随访时间（5.1±3.9）个月，最长12个月，3组的复发率分别为60.0%（18/30），84.8%（28/33）和89.2%（33/37）。THD组好于另两组。

4治疗幼年型皮肌炎（JDM）

有病例报道，1例14岁JDM合并严重钙质沉着的女孩，口服沙利度胺［50mg/d，1.3mg/（kg·d），口服4周，然后增加到75mg/d］，临床症状好转，炎症标志物明显改善，治疗15个月后皮下钙化灶明显减少。

一项关于应用免疫吸附联合THD治疗肌炎的个案报告提示，该治疗方案可作为治疗肌炎的另一种选择，尤其是以皮肤表现为主的肌炎。

5治疗炎症性肠病（IBD）

IBD包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。THD多用于治疗其他药物无效的难治性IBD。为了评估THD在难治性CD中的作用，有人进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。该研究纳入了56例CD患儿，研究表明与安慰剂相比，THD治疗难治性CD，在治疗后8周明显提高临床缓解率，并长期维持缓解。

2015年国外发表的另一篇THD治疗难治性UC的双盲、随机对照研究中亦得到相同的结论。一项回顾性研究表明，对7例英夫利西单抗或阿达木单抗治疗无效的CD患儿改用THD治疗，5例瘘管愈合，整体临床缓解率达83.3%，而且治疗儿童CD的临床缓解率高于成人。

2019年我国儿童IBD诊断和治疗专家共识中指出，THD可用于CD合并结核分枝杆菌感染及儿童难治性CD，推荐剂量1.5～2.5 mg/（kg·d）。

特别提醒：

大多数儿童患者对THD的耐受性良好。其主要不良反应包括潜在的致畸性和外周神经系统病变，其他不良反应包括口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部水肿、深静脉血栓等。

临床医生需在取得患儿及家属的知情同意后方可考虑应用本药。用药过程中需密切监测外周神经炎、嗜睡、精神异常等不良反应，一旦发生不良反应要及时减量或停用。

参考文献：

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