阿拉普利的合成研究和原料药溶残检测

阿拉普利是含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），属于前体药物，口服后在体内代谢生成活性产物卡托普利而发挥药理作用。通过抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素 Ⅱ 生成，扩张外周血管、降低醛固酮分泌，减轻水钠潴留，实现降压；长期使用可逆转高血压引起的左心室肥厚，保护靶器官。

阿拉普利是一种口服有效的心血管紧张素转化酶抑制前体新药，是值得推崇的高血压基础治疔方案用药之一。由于该原料药的制备工艺曾使用正己烷、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇及三氯甲烷等有机溶剂，依据第四届人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)1997年7月17日提出的残留溶剂指导原则，所用溶剂均被列为药品必须限制的第二、三类低毒性有机溶剂，故对原料药进行残留检测就显得尤其重要。

合成工艺研究

阿拉普利以硫代乙酸、2-甲基丙烯酸为原料经过1,4-亲核加成、氯化、氨解、成盐、酯化、水解等反应合成了阿拉普利,总收率为18％，在该合成工艺中,未将L-脯氨酸的氨基进行保护,使反应步骤更简便,更适宜工业化[1]。

溶剂残留检测

唐庆华等人建立了顶空气相色谱法分析阿拉普利中有机溶剂残留，采用HSS-4A顶空装置和DB-FFAP大口径毛细管柱,以正丙醇为内标进行定量。正己烷、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇及三氯甲烷的线性范围分别为1.2～24.0μg·mL^-1(r=0.9991),0.7～14.6μg·mL^-1(r=0.9990),1.4～28.2μg·mL^-1(r=0.9985),0.8～15.2μg·mL^-1(r=0.9995),1.4～28.2μg·mL^-1(r=0.9991),1.5～29.4μg·mL^-1(r=0.9983),回收率分别为99.3%,101.9%,105.3%,98.5%,100.7%,102.0%,最低检测限分别为0.06μg·g^-1,0.04μg·g^-1,0.04μg·g^-1,0.09 μg·g^-1,0.07 μg·g^-1,0.15μg·g^-1。本方法简单、准确、灵敏度及重现性好[2]。

参考文献

[1]于慧,关筱微,王琳,等. 血管紧张素转化酶抑制剂阿拉普利的合成研究[J]. 精细化工中间体,2014,44(4):40-42,51.

[2]唐庆华,胡建英. 液固顶空气相色谱法测定阿拉普利中有机溶剂残留[J]. 生命科学仪器,2005,3(6):44-46. DOI:10.3969/j.issn.1671-7929.2005.06.012.