7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉的制备方法

发布日期:2021/3/11 11:32:59

背景及概述^[1]

7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉是伯舒替尼中间体。由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研发的伯舒替尼(bosutinib)于 2010年9月经欧盟批准作为“孤儿药”用于治疗慢性髓性白血病(CML)。2012年9月4日，该药又经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Bosulif。2013年3月27日欧洲食品药品监督管理局(EMA)批注上市，2014年09月26日日本PMDA批注上市。

制备^[1]

步骤1、4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈的制备

氮气保护下，在50L搪瓷反应釜中加入33L1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下依次加入3.30kg4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈、6.65kg1-溴-3-氯丙烷、5.83kg无水碳酸钾、99g二苯并-18-冠-6-醚(4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比为1:3)；氮气保护下控温30℃-40℃搅拌反应约4h以上，TLC跟踪监测至4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈斑点消失；反应液转移至200L搪玻璃反应釜中，控温25-40℃搅拌下缓慢加入66L纯化水Ⅰ；加毕控温25-35℃搅拌30min；甩滤，所得固体分别用10L纯化水洗涤3次并甩滤；所得湿品45-55℃鼓风干燥12h，得到黄色粉末4.00kg，收率91.4％。

步骤2、7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉

在氮气保护下，在30L玻璃反应釜中加入20L二甲基乙酰胺，搅拌下依次加入3.70kg2,4-二氯-5-甲氧基苯胺、1.48kg吡啶盐酸盐、4.00kg4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比为2:3)，搅拌加热控温90-100℃反应3h以上，TLC跟踪监控至中间体1斑点消失。反应液降温至20-30℃，转移至200L搪玻璃反应釜，加入40L乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入75L纯化水，加入1M盐酸(400mL浓盐酸与4.5L纯化水配制)调节pH值至2，搅拌30min，甩滤，滤饼分别用12L纯化水、12L纯化水、12L乙酸乙酯洗涤；固体加入20L乙酸乙酯中，搅拌打浆30min后甩滤，固体用4L乙酸乙酯洗涤；所得湿品研碎，35℃-40℃真空干燥12h，得到黄色粉末5.3kg，收率为88.3％。