2-氯-5-氟烟酸的工业制备
发布日期:2025/1/20 10:04:27
2-氯-5-氟烟酸,英文名为2-Chloro-5-fluoronicotinic acid,常温常压下为白色至类白色固体粉末,具有较好的化学稳定性,它不溶于水但是可溶于二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺等强极性有机溶剂。2-氯-5-氟烟酸是一种卤代烟酸类化合物,它可借助吡啶环上的羧酸单元和卤素原子的化学转化活性应用于吡啶类生物活性分子和药物分子的制备。
理化性质
2-氯-5-氟烟酸结构中的羧酸单元可在缩合剂的作用下和醇类化合物或者有机胺类物质等发生缩合反应得到相应的酯或者酰胺类衍生物。2-氯-5-氟烟酸也可以在还原剂例如硼烷的作用下发生羧酸单元的还原反应得到相应的吡啶苄醇类衍生物。
图1 2-氯-5-氟烟酸的缩合反应
将2-氯-5-氟烟酸(16.5 g)和叔丁基(1,4s)-4-氨基环己基氨基甲酸酯(25.2 g)悬浮在MeCN (550 mL)中。在混合物中加入Et3N (78 mL, 6等量)。将搅拌好的混合物放入冰中冷却,将丙基膦酸酐(1.57M in THF, 78 mL, 1.3 equivalent)缓慢加入混合物中。让反应变得均匀,慢慢加热到室温过夜。反应结束后将反应混合物在真空下进行浓缩蒸发以除去挥发物。将残渣分装在2M HCl和EtOAc水溶液中,分离水相并将水相进一步用乙酸乙酯(x2)萃取。用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤混合的有机溶液,干燥有机层(MgSO4),过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩即可得到酰胺衍生物。[1]
工业制备
有研究报道了一种2-氯-5-氟烟酸的工业化制备方法,该方法以常规,易得的2,6-二氯-5-氟-烟酸为原料,通过催化加氢方法先直接脱去2,6-二氯-5-氟-烟酸上两个氯原子,然后经氮氧化得到的氮氧化5-氟-烟酸,最后使用氯化剂处理后得到2-氯-5-氟烟酸。该报道的方法解决了现有技术中收率过低,路线过长问题,无需柱层析纯化,避免使用异臭的硫醇。[2]
参考文献
[1] De Savi, Chris; et al, Journal of Medicinal Chemistry 2014,57,4661-4676.
[2] 施峰,施一峰,马汝建,等.2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法:200310109199[P].
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