2-氯-5-氟烟酸的合成及其应用

简介

2-氯-5-氟烟酸的CAS号是38186-88-8，分子式是C6H3ClFNO2，分子量是175.54。熔点是141-142°C，沸点是297.0±35.0°C(Predicted)，密度是1.576±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是1.67±0.25(Predicted)。

图1 2-氯-5-氟烟酸的结构式。

合成

图2 2-氯-5-氟烟酸的合成路线[1-3]。

方法一：向N2气氛下的圆底烧瓶中添加脱气DMF（270 mL）、Pd（OAc）2（0.05 eq，2.7 g，11.9 mmol）、PPh3（0.1 eq，6.2 g，23.8 mmol）和脱气Et3N（6 eq，200 mL，1428.6 mmol）。搅拌混合物20分钟，然后添加HCOOH（3 eq，28 mL，714.3 mmol），5分钟后添加2,6-二氯-5-氟烟酸（50 g，238.1 mmol）并在50°C下搅拌混合物。反应之后，对一份加工好的等分样品进行分析（1H NMR）。当消耗所有起始材料（24小时）时，将混合物冷却至0°C，并添加水（500 mL）。20分钟后，混合物通过一块用水冲洗的Celite垫过滤。用30%氢氧化钠水溶液将混合物碱化至pH 9，并用EtOAc（2x）洗涤。将盐酸（12 N）缓慢添加至pH 1，并用氯化钠饱和溶液。用EtOAc（3x）提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥（Na2SO4）并减压浓缩，得到37 g（88%）的米黄色固体2-氯-5-氟烟酸，用于下一步，无需进一步纯化。1H核磁共振（DMSO-d6，300 MHz）：δ8.16（dd，1H）；8.58（d，1H）。

方法二：向12-L圆底烧瓶中添加二甲基乙酰胺（3.24 L）、Pd（OAc）2（5.89 g，0.262 mol）、PPh3（134.9 g，0.51 mol）和Et3N（2.15 L，15.4 mol），HCOOH（95 wt%，430 mL，10.3 mol）以及2,6-二氯-5-氟烟酸（1.08 kg，5.14 mol。将反应混合物在60°C下加热7小时。停止加热，并添加盐水（13 L）。将混合物冷却至室温超过12小时。通过Celite垫过滤混合物，并用盐水（2×1 L）冲洗。向滤液中缓慢添加HCl（12 N，1 L）至pH 0-1。用乙酸异丙酯（2×10.8 L）萃取混合物。干燥有机相（Na2SO4）。在减压下蒸发乙酸异丙酯。向残留物中添加1,2-二氯乙烷（2.5 L）。将混合物在回流（87°C）下加热1 h，并在12 h内冷却至-15°C。将浆液过滤并在真空烘箱中干燥24 h，以提供纯产品（632 g，70%）2-氯-5-氟烟酸。熔点132.9-134.0°C。1H核磁共振波谱（300 MHz，DMSO-d 6）δ14.15（1H，bs），8.63（1H、d，J=3.1 Hz），8.20（1H、dd，J=8.8，3.1 Hz）。13C核磁共振（100 MHz，DMSO-d 6）δ164.6，157.9（d，1 J C-F=256.1 Hz），142.7，139.9（d、2 J C-F=25.8 Hz），129.3（d，3 J C-F=4.3 Hz），127.1（d，2 J C-F=21.5 Hz）。19F核磁共振（DMSO-d6）δ-129.1（d，J=9.1 Hz）。分析。C6H3ClFNO2:C的计算值，41.05；H、 1.72；N、7.98。发现：C，40.92；H、 1.83；N、 7.79。

应用

2-氯-5-氟烟酸具有特殊的化学性质和药用活性,是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔[4-5]。其还可用作医药及医药中间体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂等等[6]。2-氯-5-氟烟酸也是糖尿病药物、抗抑郁药物、抗肿瘤药物、局麻药物、降压药物等多种高附加值药物的中间体，而且在降血压、抗肿槪、抗球虫病等医药领域内均有应用[7-8]。

储存方法

储存2-氯-5-氟烟酸的库房应该经常通风，将其放置在低温干燥下。将其与氧化剂、碱类分开存放。

风险评估

长期低浓度接触2-氯-5-氟烟酸，有头痛、头晕、疲倦、嗜睡、蛋白尿、红细胞增多症。长期皮肤接触2-氯-5-氟烟酸，可发生皮肤干燥、皲裂。

运输注意事项

运输2-氯-5-氟烟酸前应先检查包装容器是否完整、密封，运输过程中要确保容器不泄漏、不倒塌、不坠落、不损坏。严禁2-氯-5-氟烟酸与酸类、氧化剂、食品及食品添加剂混运。运输时运输车辆应配备泄漏应急处理设备。运输途中应防曝晒、雨淋，防高温。

参考文献

[1] J.G. Cumming, C. Kramer, L. Kreis, H. Kuehne, P. Schnider, Preparation of heterocyclic compounds and their use in the treatment of bacterial infection, F. Hoffmann-La Roche AG, Switz.; Hoffmann-La Roche Inc. . 2021, p. 970pp.

[2] T. Focken, J.-C. Andrez, K.N. Burford, C.M. Dehnhardt, M.E. Grimwood, Q. Jia, V.A. Lofstrand, S.S. Wesolowski, M.S. Wilson, Preparation of heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as sodium channel inhibitors, Xenon Pharmaceuticals Inc., Can. . 2020, p. 279pp.

[3] D. Hotta, I. Sakurada, K. Ogawa, K. Sasano, Preparation of diazabicyclic compounds as orexin receptor antagonists, Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Japan . 2018, p. 137pp.; Chemical Indexing Equivalent to 165:43910 (WO).

[4] Q. Hou, S. Zhang, E. Wang, Preparation of 5-fluoro-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine, Tianjin Jingkang Bio-tech Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 8pp.

[5] C.K. Jung, S.W. Kang, B.G. Kim, Preparation of boronic acid compound for the treatment of proteasome-borne disease, LG Chem, Ltd., S. Korea . 2022, p. 565pp.

[6] B.C. Shook, I.J. Kim, T.P. Blaisdell, J. Yu, J. Panarese, K. Lin, M.H.J. Rhodin, N.V. McAllister, Y.S. Or, Aminobenzodiazepinones as RSV inhibitors for the use in combinations with other pharmaceutical agents, Enanta Pharmaceuticals, Inc., USA . 2019, p. 447pp.

[7] C.L. Vandeusen, A.E. Walts, Y.S. Or, Preparation of tri-substituted thiazole compounds as eIF4E inhibitors and uses thereof, PIC Therapeutics, Inc., USA . 2021, p. 400pp.

[8] S. Yamamoto, J. Shirai, M. Kono, Z. Shiokawa, T. Yukawa, T. Imada, N. Negoro, T. Oda, S. Sasaki, Y. Nara, S. Suzuki, A. Sato, N. Ishii, A. Shibuya, Y. Nakagawa, D. Cole, T. Gibson, A. Ivetac, S. Swann, J. Tyhonas, Heterocyclic compounds with an ROR(gamma)t modulating activity and their preparation, Takeda Pharmaceutical Company Limited, Japan . 2018, p. 472pp.