4-溴-2-氟吡啶的合成与应用

介绍

4-溴-2-氟吡啶的分子式为C5H3BrFN，外观为无色液体。

图一 4-溴-2-氟吡啶

合成

取500mL三颈烧瓶，加入21.9g（0.1mol）氟化试剂和220mL甲苯，回流分水20-24小时，直至含水量低于0.05%，浓缩，除去甲苯，加入50mL DMF和9.6g（0.05mol）4-溴-2-氯吡啶，置换氮气，加热至40°C，搅拌6小时，反应完成后，冷却至20°C，加入水和甲基叔丁基醚，搅拌分离，用水洗涤有机相，浓缩有机相，得到8.0g淡黄色液体4-溴-2-氟吡啶，收率92%[1]。

图二 4-溴-2-氟吡啶的合成

应用

将4-溴-2-氟吡啶（33g，188mmol）和一水合肼（91mL，1876mmol）的乳液在室温下搅拌16小时。加入4M NaOH水溶液（81mL）和水（165mL），混合物在室温下搅拌10分钟。收集沉淀物并用水（200mL）洗涤，得到白色粉末状化合物4-溴-2-肼基吡啶（34g，97%），其无需进一步纯化即可用于下一步[2]。

图三 4-溴-2-氟吡啶的应用

在氩气气氛下，将4-溴-2-氟吡啶（5.28 g，30 mmol）和苯甲醇（3.24 g，30.00 mmol）溶解在无水THF（50 mL）中。用外部冰/水浴冷却溶液并保持在0℃。在有效搅拌下，在20分钟内分批（每次约100mg）加入叔丁醇钾（3.37g，30.00mmol）。在0℃下继续搅拌60分钟，然后移除冷却浴，将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水（5mL），并在减压下蒸发大部分THF。将剩余的混合物在戊烷（75mL）和水（50mL）之间分配。分离有机相，用水（2x25mL）洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到7.86g（99%）化合物2-（苄氧基）-4-溴吡啶[3]。

图三 4-溴-2-氟吡啶的应用2

将4-溴-2-氟吡啶（1.0 g，5.68 mmol）溶解在5 mL DMF中，在室温下加入吗啉（0.60 mL，6.82 mmol）和Cs2C03（3.70 g，11.36 mmol）。将混合物在100°C的密封小瓶中搅拌过夜。将混合物在H2O和EtOAc之间分配。分离各相，用EtOAc（2x）萃取水层，用盐水（lx）洗涤合并的有机层，用无水Na2S04干燥并蒸发至干。使用0至50%的EtOAc在环己烷中的梯度作为洗脱剂，通过50g硅胶柱上的柱色谱法纯化粗物质。将所需馏分收集在一起，得到白色固体状化合物4-（4-溴吡啶-2-基）吗啉（1.24g，5.10mmol，90%收率）[4]。

图四 4-溴-2-氟吡啶的应用3

参考文献

[1]汪静莉,韩伟博,高桂祥,等.一种亲核氟化试剂及其合成工艺、应用[P].江苏省:CN202210807769.9,2022-09-30.

[2]Barbay K J ,Chai W ,Hirst C G , et al.INHIBITORS OF KEAP1-Nrf2 PROTEIN-PROTEIN INTERACTION[P].US201916544462,2020-02-20.

[3]GAROFALO ,W. A,ANDREOTTI , et al.FUSED TETRAZOLES AS LRRK2 INHIBITORS[P].WO2019US32163,2019-11-21.

[4]BERG V ,Stefan,HOLENZ , et al.5H-PYRROLO[3,4-£]PYRAZIN-7-AMINE DERIVATIVES INHIBITORS OF BETA-SECRETASE[P].SE2010050761,2011-01-06.