盐酸托莫西汀的不良反应是什么

【背景及概述】^[1][2]

注意缺陷障碍ADHD是一类常见的儿童和青少年行为疾病，主要以注意障碍、多动和冲动为临床表现在美国大约有3% -or % 的儿童和1% -6% 的成年人患有ADHD。本病是由多种生物因素、心理因素及社会因素单、独或/和协同作用所造成的一种综合征。目前，刺激性药物如利他林、匹莫林和D-安非他明是ADHD 的标准一线治疗药物，其主要治疗机制是增加大脑额叶前皮质部分的多巴胺含量。刺激性药物是有效和安全的，但有些患者对刺激性药物没有回应或者不能耐受： 同时，刺激性药物受到严格的管理，而获得比较困难，所以，、对其他治疗方法药物学家一直有相当大的兴趣。但是，一直以来还没有非刺激性药物在儿童DADH 的治疗中被核准。除刺激性药物外，其他还有精神心理干预疗法。直到礼来制药公司开发的商品盐酸托莫西汀才获得了美国食品药品管理局的批准。

托莫西汀(atomox etine)，商品名择思达(Strattera)，是个用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的非兴奋性药物，目前已经在美国、澳大利亚、加拿大、英国、中国等多个国家上市并应用。托莫西汀化学名称是N-甲基-3-苯基-3-(O-甲苯氧基)-丙胺盐酸盐，分子式是C₁₇H₂₁NO · HCl ，分子量为291.82 ，托莫西汀是种高度选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，高度选择性与神经突触前膜上的去甲肾上腺素NE)再摄取转运体结合，抑制NE 再摄取，与其他神经递质亲和力极低。其作用是提高突触间隙中的NE 浓度，增加NE 的正相传输，同时提高前额叶皮质的多巴胺(DA)水平，它不会增加伏膈核部位的DA 活动而不会导致滥用或成瘾现象，同时不增加纹状体部位的DA活动而不会诱导抽动症状或增加运动障碍。同时，它可以间接地增加前额叶皮质的DA 活动而有可能改善患者的认知功能。

【药理作用】^[3]

盐酸托莫西汀治疗小儿多动症的准确机制尚不清楚，目前认为本品的治疗作用与其他选择性抑制突触前胺泵对去甲肾上腺素的再摄取效应有关，能增强去甲肾上腺素的翻转效应，从而改善小儿多动症的症状，间接促进认识的完成及注意力的集中。

【药代动力学^[1]

口服给药后快速吸收、几乎完全吸收，受食物影响小，可以空腹或和食物一起服用。服药后1 ～ 2 h 到到血浆峰浓度(Cmax)，分布容积大约为0.85 L/ kg ，标准化体重后，不同体重的患者分布容积相似，98 %的托莫西汀与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。

托莫西汀在体内通过细胞色素P450 酶系统尤其是CYP-2D6 进行代谢，多数人的P450(C YP)2D6 酶为正常代谢型，其患者以正常速度经C YP2D6 代谢，患者的半衰期为5 .2 h ，廓清时间短，有效血药浓度较低：只有5%～10%的北美和1.7%的中国人表现为慢代谢型，其患者以较慢的速度经几种CYP450 酶代谢，患者的半衰期为21 .6 h ，可以出现较正常代谢型高出2～3 倍的峰浓度，多剂量用药可能会造成慢代谢型患者体内药物积蓄。对589 例(559 例为正常代谢型，30 例为慢代谢型)6～18 岁的ADHD 患儿使用托莫西汀进行治疗，与正常代谢型患者相比，慢代谢型患者的症状改善较好，心率、舒张压和体重轻度增加。代谢产物为4-羟托莫西汀和N-去甲托莫西汀，80 %以上的代谢产物从尿中排泄，17 %从粪便中排泄，3 %以原形排泄。对儿童的药代动力学研究显示，校正体重后，6 岁及以上儿童中，托莫西汀的药代动力学特点与成人相似。而6 岁以下儿童以及老年人中托莫西汀的药代动力学特点尚未进行研究。

【适应症^[3]

用于儿童及青少年的多动症治疗

【规格】^[3]

胶囊剂：10mg：18mg：25mg：40mg

【用法用量】^[3]

口服。一日0.5～1.2mg/kg，可早餐前或后一次性给药，也可以早晚分两次给药。

【不良反应】^[1]

托莫西汀的副作用少，多数在治疗初期发生，主要表现为食欲下降、失眠、疲倦，可能出现的体重下降随着治疗的进行会慢慢恢复正常。部分患者可出现轻度的血压升高和心率加快，但是对169 例服用托莫西汀一年后随访的ADH D患者并没有发现任何心血管系统的副作用。研究发现，不管是儿童、青少年还是成人患者，治疗过程中突然停药不会引起症状反跳，急性停药副作用也很少，因此，当需要停用托莫西汀时可以直接停而无须逐步减量。

托莫西汀的严重副作用非常罕见，在上市后的两年里，有两百万患者服用托莫西汀，仅有2 例患者出现严重肝脏损伤(肝酶和胆红素显著增加)，停药后肝脏损害即恢复正常。在ADHD 的儿童或青少年短期研究有发现，在1 357 例服用托莫西汀的患者中，有5 例12 岁以下的儿童个月内出现自杀观念，其中1 例出现自杀倾向，但是没有一例自杀真正发生。其自杀观念的风险率明显低于抗抑郁剂所致的2 %的比例。一个相似的分析在使用托莫西汀治疗ADH D和抑郁症(MDD)患者中进行，并没有发现与之相关的产生自杀观念或行为风险的增加。为了谨慎起见，已经将托莫西汀可能引起自杀观念风险的提示写进了药品说明书。

【药物相互作用】^[3]

1. 与CYP2D6抑制药如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁等合用，可增加本品的血药浓度。

2. 与沙丁胺醇合用，可使心率加快、血压升高。

【注意事项】^[3]

1. 高血压、心脏病、低血压或有低血压倾向、肾功能不全、黄疸、肝脏疾病、尿潴留或膀胱功能异常患者慎用。

2. 尚缺乏6岁以下儿童用药的临床研究资料，部分患儿在治疗初期可能出现体重降低。

3. 尚缺乏老人用药的临床研究资料。

4. 动物实验证明大剂量本品会对胎儿有致畸作用，孕妇慎用。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。

5. 哺乳性妇女慎用。

6. 正在服用或在14天内服用过单胺氧化酶抑制药如苯乙肼、苯环丙胺等的患者禁用。

【禁忌】^[3]

闭角型青光眼、对本品过敏者禁用。

【制备】^[4]

以3-甲氨基-1-苯基丙醇为起始原料，与2-氟甲苯进行成醚反应、采用L-（+）-扁桃酸拆分，最后用干燥氯化氢成盐，经历3 步反应制备得到盐酸托莫西汀。此合成路线简单，相对产率高，适合于工业化生产的制备工艺，合成目标化合物盐酸托莫西汀。合成路线如图：

【主要参考资料】

[1] 杜亚松. 治疗 ADHD 的新药-托莫西汀[J]. 中国儿童保健杂志, 2008, 16(1): 65-66.

[2] 魏宏伟. 治疗注意缺陷障碍的新药——托莫西汀[J]. 国外医学: 儿科学分册, 2004, 31(6): 329-332.

[3] 新编临床药物学

[4] 陈文波, 金晴昊, 綦宇轩, 等. 盐酸托莫西汀的合成工艺改进研究[J]. 浙江海洋大学学报: 自然科学版, 2017, 36(6): 546-550.