一种制备盐酸曲美他嗪的方法

背景技术

盐酸曲美他嗪（Trimetazidinehydrochloride)，化学名为：1-[(2，3，4-三甲氧苯基）甲基哌嗪盐酸盐，盐酸曲美他嗪最初由法国施维雅公司于20世纪70年代研制，为作用较强的抗心绞痛药，其起效较硝酸甘油慢，但作用持续时间较长。曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或 缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和 透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。对心绞痛患者的对照实验显示，曲美他嗪可以增加冠脉血流储备，因此在开始治疗的第15天起，能延迟运动诱发的缺血的发生，限制血压的快速波动而心率没有明显的改变，显著降低心绞痛发作的频率，显著降低硝酸甘油的消耗量。

发明内容

本发明的目的就是提供一种工艺简单，适合工业化生产，且产品收率和产品质 量均令人满意的盐酸曲美他嗪的制备方法。

本发明的技术方案是：以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以水为主要 溶剂辅助以少量的低级醇组成的混合溶液中进行胺化还原反应，以钯炭为催化剂，再成 盐制得盐酸曲美他嗪。

所述的低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

我们选择醇水混合溶剂的依据如下：

我们认为：US5142053公开的工艺中，以乙醇或甲基叔丁基醚为反应溶剂，是 造成杂质（式2化合物）较高的主要原因。

因为从杂质（式2化合物）的结构可以看出，过量的2，3，4-三甲氧基苯甲醛 易产生杂质（式2化合物），因此反应中如果要减少杂质的产生，必须要使2，3，4-三甲 氧基苯甲醛在反应中不过量。或者是局部不过量。

本反应中，2，3，4-三甲氧基苯甲醛溶于乙醇，不溶于水，哌嗪易溶于水，溶于乙醇。

使用乙醇为溶剂，2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪均能溶于乙醇，如果操作不 仔细，极易造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部过量，产生杂质。

本发明使用醇水混合溶剂，可使2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部过量的情况不会 发生。同时保证了反应能完全进行。

本发明使用醇水混合溶剂，溶剂能溶解哌嗪而2，3，4-三甲氧基苯甲醛只能微 溶，溶剂里面的哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛比率大大过量，不会造成2，3，4-三 甲氧基苯甲醛局部过量的情况。这样就可降低副产物的产生，随着反应的进行和溶剂中 2，3，4-三甲氧基苯甲醛浓度的降低，未溶解的2，3，4-三甲氧基苯甲醛从而不断溶 解，这样，既保证了反应能完全进行，又不会造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部过量的 情况。而产物曲美他嗪因为在水中微溶，曲美他嗪随着反应的进行在溶剂中浓度的提高 而呈固体不断析出。

我们发现：醇水混合溶剂中乙醇：水为1 ： 5.7〜19V/V所得盐酸曲美他嗪的 产品纯度（HPLC)高，可达99.50%以上。

具体的实验数据见下表：

分析用乙醇作溶剂盐酸曲美他嗪及杂质的高效液相图的数据：

其中在保留时间9.45分钟，出现峰高596.795mAU，峰面积195.235mAU*min， 含量为98.37%，这个峰是盐酸曲美他嗪。

其中在保留时间14.71分钟，出现峰高10.116mAU，峰面积2.834mAU*min，含 量为1.43%，这个峰是杂质A的峰。

分析用水和乙醇作溶剂盐酸曲美他嗪及杂质的高效液相图的数据：

其中在保留时间9.29分钟，出现峰高481.575mAU，峰面积143.019mAU*min，含量为99.92%，这个峰是盐酸曲美他嗪。

其中在保留时间14.49分钟，出现峰高0.427mAU，峰面积0.12mAU*min，含量 为0.08%，认为不含有杂质A。

本发明所述制备盐酸曲美他嗪的方法如下：

将2，3，4-三甲氧基苯甲醛、无水哌嗪、10%钯炭催化剂、水和乙醇混合溶液投入氢化釜中，密闭，用氮气吹扫系统后，保持氢气压力在0.8〜1.2MPa，在70-75°C搅 拌反应，吸氢1.5小时后，反应物不再吸氢，冷却、卸压，过滤除去钯炭，滤液浓缩后加入二氯甲烷，过滤除去哌嗪，滤液减压浓缩得淡黄色油状物，然后加入乙醇，盐酸调节 pH1〜2，过滤得盐酸曲美他嗪粗品，乙醇和水混合溶剂重结晶、过滤、干燥后得盐酸曲美他嗪。