头孢他啶与其他头孢相比，特点是什么

【概述】

头孢他啶又名复达欣，头孢塔齐啶，头孢噻甲羧肟(Fortum，CAZ)。英文名称ceftazidine，化学名称(6R,7R)-7-{[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰基]氨基}-2-羧基-8-氧代-5-硫杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐五水合物，为β-内酰胺类抗生素，属第三代头孢菌素。肌内注射或静脉注射血峰浓度均较高，蛋白结合率低，尿中排出率为82.3%，体内分布广，组织穿透力较强，脑脊液穿透率为25%，由于其药代动力学特点和对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌的强大抗菌作用，临床上广泛用于重症感染的治疗。临床上用于革兰阴性菌的敏感菌株所致的下呼吸道、皮肤和软组织、骨和关节、胸腔、腹腔、泌尿生殖系以及中枢等部位感染，也用于败血症。头孢他啶（头孢噻甲羧肟）作为注射用第三代头孢菌素，其不良反应（发生率为2.5%）主要有皮疹，嗜酸细胞增多，血清氨基转移酶升高，或疗程中发生轻或中度可逆性肾小球过滤降低等情况，个别患者发生溶血性贫血和血小板增多。

【特点】

①与目前临床应用的头孢抗菌素相比，对绿脓杆菌的杀灭作用最强。 ②与头孢唑啉、头孢呋新、头孢哌酮、头孢噻肟等相比，对β-内酰胺酶高度稳定。 ③杀菌力强，抗菌谱广，具有超广谱头孢菌素之称，对大多数菌种的最低抑制浓度为2-8ug/ml，副作用小。 ④本品不发生代谢，大部分随尿液排出。适应症广，对吸吸道感染，泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、骨与关节感染等都起作用。 ⑤主要用于中度和严重感染的病人，是治疗革兰氏阴性菌感染危重病人的首选药物。头孢他啶(Ceftazidime)是个临床评价很高的头饱菌素，可以代替氨基糖苷类抗生素。

【作用机理】

头孢类抗生素的生物活性程度和特点,主要取决于其母核第3位和第7位侧链的化学结构。 头孢他啶的强抗绿脓杆菌活性系3位侧链所引入毗陡基氮原子上的正电荷所致。头孢他啶3位侧链的氮正离子降低了革兰氏阳性菌肽聚糖细胞壁的药物通透性,也是头孢他啶对葡萄球菌等抗菌活性低的原因之一。头孢他啶的7位侧链上的2-氨基噬哇基乙酞氨基基团及一个α-氧代亚氨基特征可防止酶对母核的作用而提高头孢他啶的稳定性。 头孢他啶对革蓝氏阴性杆菌的抗菌作用与头孢噻污和头孢三嗪等之所以相似,是因为它们在7位的酰基上都带有氨基噻唑基团。所不同的是头孢他啶在酰基侧链上以α-羧基-2-丙氧基取代氨噻肟唑类头孢菌素的甲氧基团,从而使头孢他啶具有较好的抗绿脓杆菌的作用。

头孢他啶对细菌的抗菌作用,对于革蓝氏阳性球菌主要取决于抗菌药物与青霉素结合蛋白（PBPs）的亲和性高低；对于阴性杆菌则依赖于抗菌药物能否透过细胞膜并对β-内酰胺酶,特别是对由质粒介导的β-内酰胺酶的稳定性。头孢他啶对大肠杆菌和绿脓杆菌的PBP-3亲和性最高,此外对PBP-1a、1b也有较高的亲和力；对金黄色葡萄球菌则主要与PBP-2结合,与PBP-3的亲和性较低,而PBP-1、PBP-2和PBP-3被认为是细菌生命所必须的蛋白质。青霉素结合蛋白很可能就是细菌细胞壁上合成粘肽所需要的酶,因此它们被抑制可导致细菌形态改变甚至死亡口。此外,头孢他啶也较易透过大肠杆菌和绿脓杆菌的细胞膜。头孢他啶是杀菌药,通过抑制细菌细胞壁合成酶而发挥作用。由于头孢他啶在与PBP的亲和性、对细胞膜通透性以及对β-内酰胺酶的稳定性三个方面都具有较显著的特点,因而具有很强的抗菌作用。

【抗菌作用】

头孢他啶对组织、体液渗透能力强,血浆蛋白结合率低,表观分布容积值较大,能够通过血脑屏障,抗菌活性可维持8-12小时,头孢他啶几乎全部以非灭活的原形经肾小球滤过排出,尿药回收率高。头孢他啶对大肠杆菌、肺炎杆菌等肠杆菌科细菌和流感杆菌、绿脓杆菌等具有高度抗菌活性,对淋球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、革兰氏阳性厌氧球菌、梭形杆菌属、韦容球菌属均有良好的抗菌作用。但对金黄色葡萄球菌则抑制力弱,对粪链球菌无活性,对许多革兰氏阴性菌和金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定,故其对上述革兰氏阴性杆菌中多重耐药菌株仍可具有抗菌活性。在各组织及体液如女性生殖器组织、骨、胸膜积液、痰、胆汁、脑脊髓液（发生炎症的脑膜）、腹膜液、血管外液、淋巴液和羊水中均可达到治疗浓度。头孢他啶主要自肾小球滤过排出,静脉给药后内尿中以原形排出给药量的84-87%,胆汁中排出量少于给药量的1%。

【制备方法】

1.以7-ACA为起始母核，在三甲基碘硅烷作用下和吡啶反应，得到7-APCA二盐酸盐，再与头孢他啶侧链酸活性脂反应，得到头孢他啶叔丁醇，该醇经过水解、精制结晶得到头孢他啶五水化合物。

2.以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲基苄酯为母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体7-苯乙酰胺基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到头孢他啶晶体。

3.以7-氨基头孢烷酸为起始原料、六甲基二硅胺烷为硅烷基化试剂,采用惰性气体排氨及新的除杂技术,经3位取代反应、7位酰化反应制备头孢他啶五水合物,最终得到目标产物头孢他啶。

图1为方法3中头孢他啶的合成路线

【临床应用】　

头孢他啶用于敏感细菌引起的呼吸道感染、肝胆系统感染、腹腔内感染、盆腔感染和其他妇科感染、败血症、脑膜炎、皮肤软组织感染、骨髓炎、复杂性尿路感染等,对于许多危及生命的感染如新生儿、粒细胞减少者、监护者或烧伤病人的感染、骨髓炎及其他抗生素治疗无效的感染,头孢他啶常显示显著的治疗作用。由多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或绿脓杆菌所致中枢神经系统感染尤为适用。

【不良反应】

1.中枢神经不良反应 绝大多数头孢菌素类药物在常规剂量下不易透过血脑屏障，当大剂量应用时可能出现中枢神经系统症状。其中毒机理为头孢菌素类药物可拮抗γ-氨基丁酸（GABA）与其受体结合，从而引起神经毒性反应。大量证据表明，第三代头孢菌素无论在试验中还是临床上，都能引起机体抽搐反应。

2.过敏反应 头孢他啶在临床中应用非常广泛、普遍，应用较安全，偶有发生皮疹等过敏反应，但发生过敏性休克则较少见，目前在使用前一般不要求做皮试。

3.双硫仑样反应 双硫仑样反应又称戒酒硫样反应、双硫醒样反应。此反应是用药后饮酒而发生皮肤潮红、头面部肿胀、胸痛、心动过速、眼结膜充血、视物模糊、气喘、头晕、低血压、呕吐、呼吸困难的一组症候群。双硫仑是一种戒酒药物，其本身不会对机体产生毒副作用，但服用该药后即使少量饮酒，身体也会出现严重不适，从而可达到戒酒目的。经查阅许多药物与双硫仑有相似作用，用药后若饮酒，同样会导致双硫仑样反应。这些药物有：头孢菌素类药物；硝咪唑类药物如甲哨唑。

4.球结膜水肿 近年来有关头孢他啶引起球结膜水肿的病例相继出现，其中发病机制不详，因此笔者提醒广大医生：

（1）青霉素过敏患者慎用头孢菌素类药物；

（2）用药期间一旦出现异常情况，及时处理，以减少不良后果的发生。

5.血尿 药物性血尿的发生与年龄有关，因儿童肾发育尚未完全，故其发生率较高。此外，药物性血尿还可见于一过性血药浓度升高的患者。据相关文献报道，头孢菌素类抗生素可致成人或儿童肉眼血尿。头孢他啶为第三代头孢菌素类抗生素，儿童每日常用量为0.03～0.1g/kg，分2～3次静脉滴注。本例患儿一次性予1g头孢他啶静脉滴注，可使血药浓度一过性升高，导致肉眼血尿。由此提示临床医生，儿童用药时除了依据其体重确定给药剂量外，还须注意单次的用药量，避免因一过性血药浓度升高导致血尿。此外，用药后应严密观察患儿的反应，以便及时发现不良反应并给予对症处理。

6.其他 头孢他啶还发现如下不良反应：精神障碍、发热、天疱疮。

【主要参考资料】

[1]刘煜婷. 第三代头孢菌素—头孢他啶合成工艺研究[D].沈阳药科大学,2004.

[2]尤玉敏.头孢他啶毒副作用研究进展(综述)[J].中国城乡企业卫生,2009(02):41-42.

[3]孙其军. 头孢他啶侧链酸活性酯生产工艺优化[D].天津大学,2012.

[4]张东亚. 头孢他啶结晶过程的研究[D].天津大学,2013.