头孢他啶的合成与应用

头孢他啶的应用

头孢他啶是第三代的头孢菌素抗生素。与其他第三代的先锋霉素相似，有着较广泛的反应对抗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌。不同的是，它能有效对抗绿脓杆菌，却对革兰氏阳性菌的抗力较弱，所以不会用作这种感染。头孢噻甲羧肟是以包括“覆达欣®”在内的作为商标出售。头孢他啶为半合成的第三代头孢菌素与、二代头孢菌素相比，其抗菌谱进一步扩大，抗菌活力较强。头孢他啶绿脓杆菌、大肠杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等具有强的抗菌活性。头孢他啶临床上主要用于败血症、菌血症、胸膜炎、腹膜炎、前列腺炎、膀胱炎、中耳炎、恶性外耳炎、鼻窦炎、皮肤感染、盆腔炎等。头孢他啶被广泛用于治疗各种中、重度感染，是治疗感染革兰阴性菌危重患者的首选药物。

头孢他啶的合成

以7- 氨基头孢烷酸(7- ACA)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应,得到 7- APCA 二盐酸盐 H，该二盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应，得到头孢他啶叔丁酯，该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶五水合物，五水合物与碳酸钠混合制成针剂原料药[1]。头孢他啶的合成反应式如下图：

图1 头孢他啶的合成反应式

实验操作：

向 1 升的三颈瓶中加入二百毫升二氯甲烷，加入 0.147mol 的7- ACA、0.1ml 三甲基氯硅烷(TMSC1)、48ml 的六甲基二硅胺烷，超声加热十小时。放入冰箱等降温至零度，加入 40 mL N,N-二乙基苯胺，采用电子搅拌仪搅拌十五分钟，加入 36 mL 的三甲基碘硅烷(TMSl)，控制温度在 12- 14℃，反应 3.5 小时。控温 0℃以下，在缓慢滴加吡啶 40mL（必须在二十分钟内加完），十二到十四度反应 2.5小时。降温至 5℃，加入零点六克偏重亚硫酸钠和适量甲醇和稀盐酸，搅拌 30 分钟，静置，分层。把大孔树脂用 95%乙醇浸泡 24 小时，用水冲至无醇味。将水层通过大孔树脂，用八倍量水冲洗。将有效滤液低温浓缩。控温在 3℃以下，浓缩液加入 360mL丙酮，滴加三乙胺至混浊，静止 20 min，用三乙胺调 pH 值 2.9，加入 100mL 丙酮，养晶搅拌一小时。过滤，用丙酮洗涤，真空干燥。于 5℃以下向两点五升反应瓶中加入两点二克偏重亚硫酸钠、两点二克四丁基溴化铵、二百毫升二氯甲烷、二十五毫升甲醇，静止5 分钟后加入二十克(52 mmol)7- APCA、30 g(63 mmol)头孢他啶侧链活性酯，滴加十五毫升三乙胺，6～8℃反应十小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，至母液无色，减压真空干燥，得头孢他啶叔丁酯。向零点五升反应瓶中加入二十四毫升浓盐酸、三十六毫升甲酸，降温至零摄氏度，加入四十克头孢他啶叔丁酯，搅拌均匀，升温至 15~16℃，在此温度下反应三小时。降温至零度，缓慢滴加八十毫升丙酮，过滤，向滤液中缓慢滴加三百毫升丙酮，降温至 0～5℃，养晶一小时，抽滤，丙酮洗涤晶体，减压真空干燥，得头孢他啶二盐酸盐。将偏重亚硫酸钠和头孢他啶二盐酸盐溶解，把大孔树脂用 95%乙醇浸泡 24 小时，用水冲至无醇味。将溶液通过大孔树脂，用八倍量水冲洗。将收集的滤液经预处理好的色谱柱分离，收集有效滤液，调 pH 值为 3.6，保持温度 0～5℃，搅拌养晶 2 h，过滤，滤饼分别用冷水和丙酮洗涤，减压真空干燥，得头孢他啶五水合物。

参考文献

[1]EP377987 A3, ;