讲解“地西他滨”治疗MDS

对于MDS，异基因造血干细胞移植可能治愈之，但不是绝对，复发率以及患者多于中老年群体，由于年龄、严重合并症及供体原因，并不能广泛使用。

在去甲基化药物、来那度胺之前，MDS没有特殊药物改变其难治性疾病的面貌。

去甲基化类药物目前包括地西他滨（DAC）和阿扎胞苷，治疗MDS的有效率为40-60%，可能改变MDS的自然病程。

对已经完成的临床试验和相关研究发现，就地西他滨而言，有以下方面值得关注。

首先，地西他滨临床是否有效，与用药前后基因组的甲基化状态没有必然的联系。

其次，临床疗效与剂量无线性关系，即并非剂量大而效果佳。

对48例患者使用DAC 5 到10天，20 mg/m2/day，发现较低剂量者效果好。

随后进行的临床试验验证了15 mg/m2，一日三次，总量135mg/m2对于MDS患者的疗效。接着DAC剂量被进一步优化，发现20 mg/m2/day，5天，总量100mg/m2的疗效更好而不良反应更少，取得了15% CR率和43%(CR + PR + HI)总体反应率，并证明了DAC能够延缓MDS向AML的转化。

有鉴于在较低危组(lower risker group)——IPSS危险度低危组、中危-1组，最重要问题的难治性血细胞减少和输血依赖，针对较低危组设计了更低剂量和温和的方案——20 mg/m2/day，3天，皮下注射或静脉输注。取得了非常高的输血/血小板脱离率，分别有67%或59%的患者获得了红细胞或/和血小板的脱离，并且见到生存获益，约70%患者存活时间逾500天。

随着DAC用量减少，骨髓抑制情况也有所改善，药物相关的中性粒细胞减少在两组分别为28%、36%，贫血23%、18%，血小板减少16%、32%[8]。我们探索了20 mg/m2/day，静脉滴注3天的“小3天方案” ，治疗25例输血依赖性低危(IPSS低危或中危-1)MDS患者，3例(12%)获完全缓解，4例(16%)脱离成分血输注，8例(32%)达血液学改善，2例(8%)达疾病稳定，总反应率达68% (17/25)。

在11例可行细胞遗传学评估的患者中，1例获部分细胞遗传学缓解(PRc)。Ⅳ级血液学毒性发生率为48%(12/25)，Ⅲ～Ⅳ级感染发生率为20%(5/25)，无Ⅲ～Ⅳ级出血、Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐和Ⅲ～Ⅳ级肝功能损伤。治疗前Karnofsky活动状态评分(KPS)分值为47±16，治疗后KPS分值升高，为66±22(P =0.001)。

治疗后更多患者预后改善，基于世界卫生组织(WHO)分类的预后评分系统(WPSS)≤1或美国MDAnderson肿瘤中心(MDACC)预后积分≤7的比例显著升高(44%比16%,P=0.031;64%比8%,P=0.022)。中位随访时间467 d(14 ～881 d)，随访期间2例死亡，死亡时间分别在减低剂量地西他滨治疗后的第14和156天。

IPSS评分低危组和中危-1组治疗后第100天的预期生存率分别为100%和95.2%,第600天的预期生存率分别为100%和90.5%。减低剂量地西他滨可以改善低危MDS患者的输血依赖,严重血液学毒性和早期病死率的发生率低，改善预后,可能延长生存期。

第三，更为细致研究发现，较低浓度的DAC配合中医治疗，可显示出其特殊作用。

DAC在1.0μM时，和Ara-C一样在抑制白血病细胞——RUNX1-ETOCD34细胞、KASUMI-1细胞，和正常CD34细胞，但在0.5 μM能选择性抑制异常克隆，而对正常CD34细胞没有影响。体外集落形成试验还表明，该浓度下的DAC能够促进正常CD34细胞增殖而不是抑制。

当然，在巨核细胞的增殖分化上，DAC亦显示出其在较低浓度时的独特作用，诱导巨核细胞系向下分化成熟，形成多倍体的产血小板巨核细胞，生成更多的血小板。而该作用也是通过去甲基化实现的。临床结果亦显示血小板反应是疗效和生存良好预后因素。

Saunthararajah等进一步探索，发现DAC在更低的剂量时——小至5 mg/m2/d，再配合增效减毒中医治疗，能够实现靶向抑制DNMT1，而达到表观遗传学修饰作用，且临床的细胞毒性最小。

中西结合治疗对于MDS，尤其是较低危组患者——具有更多骨髓造血功能衰竭表现和特性者，显然存在较大优势。

鉴于小剂量(3天方案)依然有着48%的Ⅳ级血液学毒性，而中医介入往往能够消缓毒性问题，促进治疗。

初步结果显示去甲基化配合中医治疗的方案在获得良好疗效时，确实显示DAC血液学毒性较低，减少了花费和风险，降低了MDS使用DAC的门槛。