托法替尼的免疫调节作用及临床应用

托法替尼(tofacitinib)是一种作用于JAK的新型小分子口服抑制药,由美国食品药品管理局(FDA)于2012年11月批准用于成人的中度至重度活动性类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的治疗。研究显示,目前除RA外,托法替尼在银屑病、炎症性肠病、肾移植排斥反应、多发性硬化等多种免疫性疾病的治疗中也取得了满意的治疗效果。下面就托法替尼的免疫调节作用及临床应用综述如下。

1 托法替尼的免疫调节作用

1.1 JAK-STAT信号转导通路的作用

JAK-STAT信号转导通路是许多关键性细胞因子发挥作用的重要信号通路,与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等病理生理过程有着密切关系。该信号通路主要由酪氨酸激酶相关受体、JAK和 STAT组成,其中JAK 的激活在介导自身免疫性疾病中炎性因子的产生和免疫细胞的活化方面发挥着重要作用。JAK家族主要包括JAK1、JAK2、JAK3 及Tyk2四个重要成员,其中JAK1、JAK2和Tyk2广泛分布于人体内各组织、细胞中,在机体生长、神经系统发育和造血方面发挥调节作用,而JAK3存在于骨髓和淋巴系统中,参与机体的免疫应答。研究发现多种细胞因子均可激活JAK-STAT信号转导通路,如干扰素(IFN)家族、共同γ链(γC)、糖蛋白130(gp130)家族等。上述细胞因子与靶细胞上相应受体结合后,可使JAK磷酸化,从而促使STAT磷酸化,激活JAK-STAT信号通路发挥调节转录的功能。JAK-STAT信号转导通路在类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、肾移植排斥反应及多发性硬化等多种疾病的发病过程中起到至关重要的作用,因此该通路已成为多种疾病特别是自身免疫性疾病的治疗靶目标。

1.2 托法替尼的免疫调节机制

托法替尼化学名称为3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基) 氨基) 哌啶-1-基)-3-氧代丙腈,2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸(1:1)。分子式C16H20N6O;分子量312.37。托法替尼以细胞内JAK-STAT信号转导通路为靶点,通过抑制JAK磷酸化,从而阻止STAT磷酸化,使下游炎症细胞因子合成减少,进而抑制C D+4 T细胞增殖,阻断多种炎症细胞因子的合成和分泌,达到抗炎、调节免疫的作用。研究发现,托法替尼可阻断与JAK3结合的共同γC链细胞因子(IL-2,IL-7,IL-9,IL-15 和IL-21等),同时还可阻断gp130家族(IL-6 和 IL-11)及Ⅱ型细胞因子受体家族(IFN-α/β,IFN-γ等)。由于该药对JAK2也有相对较弱的抑制作用,故亦可阻断βc家族(IL-3,IL-5,GM-CSF,EPO和IFN-γ)。由此可见,托法替尼能够通过阻断JAK1和JAK2来影响Th1细胞的分化及致病性Th17细胞的产生。此外,由于托法替尼对IL-21有阻断作用,推测其可能对B细胞及滤泡辅助性T细胞(Tfh细胞)的功能产生影响。MASANORI等研究发现,除了抑制细胞免疫应答,托法替尼还能通过调节体液免疫发挥作用。该药可以通过有效抑制抗原特异性抗体反应,进而影响生发中心(germinal center,GC)形成、抑制B细胞和T细胞分化增殖及Ig类别转换,并在一定程度降低血清总IgG水平,从而抑制体液免疫反应。

2 托法替尼的临床应用

2.1 治疗类风湿关节炎

类风湿关节炎是一种以滑膜组织炎性增生关节软骨进行性破坏为主要特征的慢性炎症性自身免疫性疾病。研究表明,JAK-STAT信号通路在RA 患者的滑膜组织中高表达,对RA的发病起到重要作用[7]。托法替尼以细胞内JAK-STAT信号转导通路为靶点,通过抑制JAK磷酸化,从而阻止STAT磷酸化,使下游炎症细胞因子合成减少,阻断IL-2、IL-6、IL-7、IL-17、IL-21、IFN-γ等多种细胞因子的合成和分泌,从而抑制C D+4 T细胞增殖和其他炎症细胞的募集,缓解了RA 患者滑膜的炎症和关节破坏,改善了RA患者的临床症状。

目前多项临床试验已证实了托法替尼在治疗RA方面的有效性及安全性。在1项为期6个月的临床试验中,610例对抗风湿药物(disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs)治疗反应不佳的RA 患者接受了托法替尼(5 mg或10 mg,口服,每天2次)或先服用安慰药3个月再加用托法替尼治疗。

托法替尼治疗后健康评估问卷残疾指数HAQ-DI评价情况明显改善、ACR20反应率明显升高,疾病活动度评分显著改善。另外,在一项由国内20家医院参与的为期12个月的国际多中心、随机双盲、安慰药对照临床试验中,共纳入了792 例DMARDs治疗反应不佳的中度到重度活动性RA患者,随机分为3组,分别给予托法替尼5,10 mg及安慰药。实验结果显示,托法替尼可以明显改善对DMARD 治疗反应不佳的活动性RA 患者的病情、提高ACR20反应率,并且随剂量的增加,ACR70反应率升高时间提前。LEE等开展的Ⅲ期临床试验进一步证实了托法替尼单一治疗效果要优于甲氨蝶呤,有望成为治疗RA新的一线药物。

2.2 治疗银屑病

银屑病(psoriasis)是一种多基因遗传背景下免疫失衡介导的慢性炎症性疾病,该病以T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润为特点。研究表明,致炎因子IL-15在银屑病皮肤病损部位高表达,并能诱导抗凋亡角质细胞产生。作为JAK抑制药,托法替尼能够通过阻断JAK-STAT信号转导通路,进一步抑制包括IL-15在内的多种细胞因子的产生,对银屑病病情的缓解起到重要作用[14,15]。目前托法替尼在患有严重慢性斑块性银屑病的成人患者中进行的5项Ⅲ期临床实验中,2项已取得成功,分别是口服治疗银屑病比较研究(OPT Compare,A3921080) 和口服治疗银屑病复治研究(OPT 。与对照组比较,托法替尼组达到银屑病面积和严重性指数(psoriasis area and severity index,PASI) 下降75%及医师全球评估指标(physician's global assessment,PGA) 响应达“清除”或“几乎清除”的患者比例明显增多,表明托法替尼可显著缓解银屑病患者病情。

2.3 治疗炎症性肠病

炎症性肠病(inflammatory bo-wel disease,IBD) 是一组累及肠道的慢性非特异性炎症疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。其发病机制尚未完全明了,目前认为与遗传、环境、微生物感染及免疫等多项因素有关,其中,免疫学机制在IBD的发病中占有重要地位。多项研究结果显示,JAK1、JAK3及JAK-STAT信号转导通路在IBD的发生发展中起着重要作用。在一项为期8周的Ⅱ期临床试验中,给予中至重度UC患者托法替尼治疗,治疗组患者对药物的临床反应、临床缓解、肠黏膜修复情况均优于对照组,C-反应蛋白(CRP)和粪便钙卫蛋白浓度较对照组明显降低。另外,在一项为期4周的Ⅱ期临床试验中,给予中至重度CD患者托法替尼治疗,与对照组比较,托法替尼治疗组的CRP和粪便钙卫蛋白浓度也明显降低。以上实验均提示托法替尼对IBD的治疗具有潜在的应用价值,但仍需进行更多、更大规模的临床研究来进一步验证托法替尼治疗IBD的有效性。

2.4 治疗肾移植排斥反应

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD) 及终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD) 发病率逐年上升,病死率和致残率高。目前肾移植已成为治疗ESRD的有效手段。但肾移植后出现的急性排斥反应会影响移植肾的长期存活,因而肾移植术后免疫抑制药的应用对移植肾的存活起到重要作用。研究显示,环孢素(CsA)、他克莫司、西罗莫司及霉酚酸酯等常见的免疫抑制药可对抗钙调神经磷酸酶抑制药介导的功能性肾损伤及移植肾的组织病理学异常。VINCENTI等通过一项Ⅱ期临床试验(NCT00483756)发现,在肾移植患者中,托法替尼是对抗钙调神经磷酸酶抑制药的主要药物,与环孢素相比,托法替尼可降低急性排异反应,保护肾功能,减少间质慢性纤维化及肾小管上皮细胞萎缩的发生率,并且可降低移植后新发糖尿病的比率。

2.5 治疗多发性硬化

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特点的自身免疫性疾病,实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)是公认研究MS的理想动物模型。MS的发病机制目前尚不明确。研究证实,多条细胞内信号传导通路异常参与了MS的发病过程,其中JAK-STAT信号转导通路异常与 MS关系尤为密切。YIN等研究发现,EAE大鼠发病高峰期脑组织中JAK-STAT信号转导通路关键蛋白磷酸化明显增加; 抑制JAK-STAT信号通路蛋白磷酸化能够明显降低EAE大鼠的发病率、延缓疾病发展,改善神经功能障碍。同时,ZHOU等研究还发现,新型JAK抑制药托法替尼可通过产生耐受性树突状细胞(tolerogenic DCs,tolDCs)来改善EAE病情的进展。BENVENISTE等提出托法替尼有望成为MS新的有效治疗方式。