消旋卡多曲药理作用是什么

【背景及概述】^[1][2][3]

腹泻一直是较受关注的问题，其最常见的原因是肠道感染，全球每年死于肠道感染者多达300-400 万，其中尤以婴儿、学龄前儿童和老年人发病率和病死率较高。

消旋卡多曲(racecadotril)，化学名为(R，S)-N-[2-[(乙酰基硫基)甲基]-1- 氧代-3-苯基丙基]-甘氨酸苄酯，是法国Bioprojet 公司于1993年开发上市的急性腹泻症治疗药物，商品名Tiorfan，并在1997 年在国际市场上上市，用于治疗成人急性腹泻。2001 年儿童腹泻适应症批准上市。消旋卡多曲是一种脑啡肽酶的抑制剂，具有较高的特异性抗分泌作用。它通过抑制脑啡肽酶活性，进而抑制水和电解质过度分泌来发挥其抗腹泻作用。其特点是： 高效、作用迅速、治疗指数高，对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、内分泌系统无明显作用，不引起便秘。消旋卡多曲口服后被迅速吸收，首先在胃肠道内分布，不通过血脑屏障，并迅速分解为其活性代谢物Thiorphan：( R，S) - N-( 1- 氧代- 2- 巯甲基- 3- 苯丙基甘氨酸) ，然后转化为非活性代谢物，通过肾脏、粪便和肺排除。给药100mg 后，抑制血浆脑啡肽酶的活性在30min 内出现，生物活性约在给药1h 后达高峰，生物半衰期约为1h，抗血浆脑啡肽酶活性可持续8h。

【理化性质】^[2]

【适应症】^[4]

片剂及颗粒剂用于儿童性腹泻；胶囊用于成人急性腹泻的对症治疗。

【规格】^[4]

片剂：30mg；颗粒10mg；胶囊100mg

【用法用量】^[4]

口服，每日三次，每次按每公斤体重服用1.5mg；单日总剂量应不超过每公斤体重6mg。连续服用不得超过7天。必要时给予口服补液或静脉补液。

1. 片剂推荐剂量：30月龄~9岁（13kg~27kg），每次30mg（1片），每日三次；9岁以上（体重>27kg），每次60mg（2片），每日三次。

2. 颗粒剂：1、婴儿服用剂量：1～9月龄（体重＜9kg），每次10mg（1袋），每日三次；9～30月龄（体重9～13kg），每次20mg（2袋）每日三次。2、儿童服用剂量：30月龄～9岁（13kg~27kg），每次30mg（3袋），每日三次；9岁以上（体重＞27kg），每次60mg（6袋），每日三次。

3. 胶囊：口服给药成人：治疗急性腹泻，首次服药可在任何时间开始服用一粒胶囊（100mg），之后每次在三次主餐前服用一粒。服用消旋卡多曲不排除在必要的情况下进行补水。连续用药不超过7天。

【药理作用及作用机制】 ^[5]

消旋卡多曲为硫芬的亲脂性二肽衍生物，是一种脑啡肽酶抑制剂，通过抑制脑啡肽酶活性，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性，进而抑制水和电解质过度分泌来发挥其抗腹泻作用。l 期临床试验已证明，其消旋卡多曲抗分泌性腹泻效果明显，且不延长胃肠的通过时间，不肠道菌群失调。

【药代动力学】^[5]

消旋卡多曲口服后迅速吸收，首先在胃肠道内分布，不通过血脑屏障，并迅速分解为活性代谢物硫芬，然后转化为非活性代谢物。其活性代谢物约有90% 与血浆蛋白结合，主要为白蛋白，约为70% ，但并不能置换高蛋白结合率的药物。8 例健康受试者的双盲、安慰剂对照交叉试验：单剂量口服本品30、100 或300 m g 后，生物活性约在给药l h 后达高峰，生物半衰期约为3 h，药-时曲线下面积分别为128 5 (100 mg ) 和1049(300 mg ) nmol/h/L。一项有16 例健康受试者参加的双盲、安慰剂对照试验显示：重复给予本品30，10 或300mgidt，服用7 d，其d l 和d 7的药动学参数和单次给药时相似。一项对10 例霍乱毒素诱导型腹泻患者的研究表明，服用本品l h 后，活性代谢物硫芬的C max范围为805-1055 nmol /L ，4 h时的血浆药物浓度范围为92 -240 nmol/h/L。另一项有7 例老年健康受试者的试验研究显示：单剂量口服本品10 mg，达峰时间90 m in，脑啡肽酶的活性抑制率达73 %，AUC为15 nmol/h/L。大鼠单剂量给予本品10 mg/kg，24 h 内92 %的药物从尿液和粪便中消除，无体内蓄积。

【不良反应】^[4]

偶见嗜睡，皮疹、便秘、恶心和腹痛等

【注意事项】^[4]

1.连续服用本品5天后，腹泻症状仍持续者应进一步就诊或采用其他药物治疗方案；

2.本品可以喝食物、水或母乳一起服用，请注意溶解混合均匀；

3.本品请勿一次服用双倍剂量；

4.与细胞色素酶P450-3A4抑制剂如红霉素、酮康唑（可能减少消旋卡多曲的代谢）同时治疗时慎用；

5.与细胞色素酶P450-3A4诱导剂如利福平（可能降低消旋卡多曲的抗腹泻作用）同时治疗时慎用。

【药物相互作用】^[4]

1.红霉素、酮康唑等细胞色素酶P450-3A4抑制剂可能减少消旋卡多曲的代谢，增加毒性；

2.利福平等细胞色素P450-3A4诱导剂可能降低消旋卡多曲的抗腹泻作用。

【合成】^[1][2]

方法1：苯甲醛与丙二酸二乙酯经缩合、还原、水解得苄基丙二酸，与多聚甲醛、二乙胺反应得到的苄基丙烯酸再与硫代：乙酸加成，最后与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合得消旋卡多曲，总收率66％。

方法2：用2-［（乙酰硫）甲基］-3-苯基丙酸为起始原料，经酰氯化反应

生成2-［（乙酰硫）甲基］-3-苯基丙酰氯，再与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐

经缩合反应生成消旋卡多曲。

方法3：选用氯苄作为起始原料，在乙醇钠的乙醇溶液中与丙二酸二乙酯反应得到苄基丙二酸二乙酯；苄基丙二酸二乙酯在氢氧化钠水溶液中水解成苄基丙二１酸，再与多聚甲醛反应得到2-［（乙酰硫）甲基］-3-苯基丙酸。苯甲醇、甘氨酸、对甲苯磺酸在110-115℃下反应6h，经后处理得到中间体甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐。最后，中间体2-［（乙酰硫）甲基］-3-苯基丙酸与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐在缩合剂DCC、HOBT的作用下经缩合反应，得到消旋卡多曲。

【主要参考资料】

[1] 袁哲东, 王强, 俞雄, & 张秀平. (2006). 消旋卡多曲的合成. 中国医药工业杂志, 37(5), 293-294.

[2] 扈长青.消旋卡多曲的合成工艺与放大研究.山东大学，2017.

[3] 丁素华, 张云山, 张虹仙, & 陈爱红. (2008). 对消旋卡多曲制剂的探讨. 医学信息: 上旬刊, 21(2), 241-244.

[4] 消旋卡多曲说明书.

[5] 吴学军; 邹定; 何笑荣. 脑啡肽酶抑制剂消旋卡多曲的药理及临床评价. 中国新药杂志, 2006, 15.24: 2170-2172.