消旋卡多曲对腹泻的治疗作用机制研究

消旋卡多曲（脑啡肽酶抑制剂）可选择性、可逆性地抑制脑啡肽酶，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性^[1]，临床实验证明，其与洛哌丁胺疗效相当^[2]，且副作用低^[3]，可有效缩短病程^[4]，被广泛应用腹泻治疗中的纠正过度分泌。 现结合不同腹泻发生机制，阐述消旋卡多曲对腹泻治疗的重要作用及意义。

人体每日分泌入消化管内的各种消化液总量可达6～7L，另从口腔摄入1L多的水分，而由粪便中丢失的水分只有150ml左右。若这大量的水分如果不被重吸收，势必严重影响内环境的相对稳定而危及生命，急性腹泻或呕吐时，在短时间内损失大量液体的严重性就在于此^[5]。因此，正是由于我们肠道具有强大的吸收功能，所以最终残留在粪便中的水极少，避免了腹泻的发生，确保了营养的充分吸收。

腹泻的发生可以看做人体的一种免疫反应，当肠道受到病毒或细菌的攻击，人体免疫系统会想办法把这些病毒和细菌尽快排出体外。因此，当我们的肠道受到病毒和细菌攻击后^[6]，我们的免疫系统做出反应，将肠道上皮细胞内的cAMP升高，导致细胞质内Ca⁺水平升高，小肠毛上皮细胞对于Na⁺吸收受到抑制，伴发水分吸收的改变，导致腹泻^[7]。同时由于旁分泌效应，感染效应扩大^[8]。

在cAMP和Ca⁺水平升高的情况下，Cl^-通道开放，Cl^-从细胞内向肠腔扩散，K⁺则通过基底侧膜上的K⁺通道流出细胞，Cl-向肠腔扩散导致肠腔内为负电位，可驱使Na⁺通过细胞旁路途径进入肠腔，Na⁺、Cl^-分泌入肠腔所建立的渗透压，又促使水通过细胞旁通路进入肠腔，加剧腹泻^[9]。

另有研究证实，肠道被轮状病毒感染后，仅有很少部分的肠细胞的损害，并且没有肠隐窝细胞的受损，而是先出现轮状病毒腹泻，后续才会有严重的细胞损害，绒毛的脱落最终影响小肠的吸收和消化功能，表明轮状病毒腹泻不是小肠损害的固有结局，就犹如细胞功能障碍是组织学损伤的原因而不是结果。其中，Ca²⁺是轮状病毒衣壳稳定性维持及轮状病毒内生转录酶激活的必要因子，有实验发现，细胞质 Ca²⁺的减少将影响牛轮状病毒的成熟及其病理效应^[10]。

而当肠道上皮细胞受到损伤后，一方面会导致肠道对于水和电解质的吸收障碍，加剧肠道内水和电解质子肠腔内的聚集；另一方面导致肠黏膜上双糖酶活性下降，致使糖分无法完全分解，最终糖分被细菌分解成短链有机酸，导致肠道内渗透压增高，水和电解质进一步丧失，腹泻进一步加重^[8]。

归纳以上，我们可以得出以下三个结论：

①腹泻发生最重要的原因之一，是人体肠道受到病毒或细菌攻击，肠道上皮细胞内cAMP和Ca²⁺水平升高，致使小肠毛上皮细胞对于Na⁺吸收受到抑制，伴发水分吸收的改变；

②在轮状病毒引起的腹泻中，cAMP和Ca²⁺水平升高会引起功能障碍，进而引发组织损伤，最终导致肠腔内渗透压增高，Na⁺和水通过细胞旁通路流向肠腔，加剧腹泻；

③降低细胞质内Ca²⁺的浓度，有利于抑制轮状病毒的复制和肠道恢复正常。

消旋卡多曲是脑啡肽酶抑制剂，通过抑制脑啡肽酶，增强内源性脑啡肽的生理活性。活性脑啡肽激动位于隐窝细胞基底膜的δ受体后，可降低cAMP、Ca²⁺在肠道上皮细胞内的水平^[7]，因此，消旋卡多曲可通过以下直接和间接两个途径，达到治疗腹泻的目的。

①恢复肠道黏膜细胞对于Na⁺和水的正常吸收，关门细胞旁通路，抑制Na⁺和水通过细胞旁通路流出，最终减少肠腔内的电解质和水的聚集，可直接恢复肠道正常；

②在轮状病毒引起的腹泻中，可降低细胞质内Ca²⁺的浓度，减少感染效应，利于抑制轮状病毒的繁殖，可间接恢复肠道正常。

对于儿童急性腹泻治疗，可首先足量使用消旋卡多曲，恢复肠道正常的吸收功能，纠正肠道的过度分泌，使肠道恢复正常，达到治疗腹泻的目的。同时消旋卡多曲的应用，还可减少水和电解质的丢失^[7]，对于预防儿童因腹泻引发的脱水和营养不良，有重要意义。并且对于轮状病毒引起的腹泻，有利于控制感染及感染效应。就消旋卡多曲药物本身，不影响肠道正常的蠕动^[11]，与其他药物联用无需间隔，使用后利于进一步治疗。

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