6-氟-4-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸的制备

背景及概述^[1]

6-氟-4-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸是一种有机中间体，可由对氟苯胺和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯为原料，通过三步制备得到。

制备^[1]

步骤一、6-氟-4-三氟甲基-2（1H）-喹啉酮的制备

将对氟苯胺（(9.5 mL, 11 g, 0.10 mol）和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯（29 mL，37 g，0.20 mol）在110°C下加热45分钟，然后在减压下蒸发掉过量的酯。然后将75％的硫酸水溶液（80mL）加入到形成的油状物质中。将混合物在90°C下加热45分钟，然后倒入碾碎的冰（0.25 L）中。 过滤收集形成的沉淀，并从乙醇中结晶得到无色针状晶体。熔点252-253 °C ，收率2.54 g (11%)。

步骤二、2-溴-6-氟-4-（三氟甲基）喹啉的制备

在60°C下，将6-氟-4-三氟甲基-2（1H）-喹啉酮（(12 g, 50 mmol）添加到过量的溴氧化磷（29 g，0.10 mol）中。将该混合物在140℃下加热2小时，然后倒入冰（0.20L）中。 收集沉淀的棕色物质，并将其溶于含有木炭（3 g）的甲醇（0.20 L）中。在通过硅藻土垫过滤之前，将浆液在25℃搅拌1h。蒸发掉溶剂后残留的残余物从甲醇中结晶得到无色针状晶体。熔点108-109°C，收率8.67 g (59%)。

步骤三、6-氟-4-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸的制备

将2-溴-6-氟-4-（三氟甲基）喹啉（4.4 g, 15 mmol）溶于丁基锂（15 mmol）的四氢呋喃（30 mL）和己烷（10 mL）溶液，在甲醇/干冰浴中冷却。 在-75°C下放置15分钟后，将混合物倒入过量的新鲜压碎的固体二氧化碳上。在25°C下，摇动下将四氟硼酸二乙醚（2.7 mL，3.2g，20mmol）加入，并将挥发物蒸发。 残余物从乙醇中结晶，得到无色棱晶。熔点168-171 °C，收率2.76 g(71%)。

参考文献

[1] Lefebvre O , Marull M , Schlosser M . 4-(Trifluoromethyl)quinoline Derivatives (p2115-2121)[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2010, 2003(11):2115-2121.