关于消旋羟蛋氨酸钙的应用

【背景及概述】^[1][2][3]

低蛋白饮食加上补充α-酮酸钙疗法是饮食治疗慢性肾功能衰竭(CRF)的重要方法之一，可以改善体内氨基酸和蛋白质代谢紊乱，从而延缓慢性肾功能衰竭。α-酮酸为氨基酸的前体，在体内经转氨基作用转化为相对应的L-氨基酸，为蛋白质合成提供原料，同时减少尿素生成，使尿毒症症状减轻，且酮基钙盐更能增加钙的摄入。复方a-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方a-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾功能，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。

消旋羟蛋氨酸钙是a-酮酸片的主要原料之一，在体内利用非必需氨基酸的氮转化为蛋氨酸。消旋羟蛋氨酸钙化学名为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。药用级羟基蛋氨酸钙的合成方法主要是将市售饲料级羟基蛋氨酸酯化或酰胺化，精制后水解得到高纯度羟基蛋氨酸，然后加氢氧化钙或氧化钙直接成钙盐，或将高纯羟基蛋氨酸调pH后与卤化钙成钙盐。前者氢氧化钙微溶于水，过量的氢氧化钙难分离、难过滤，反应体系水溶液体积大，需减压蒸馏，能耗大，产能低，难操作，不利于工业化生产；后者羟基蛋氨酸强碱性条件下成盐，晶型差，难过滤，产品pH值和氯化物均不易合格。

【合成】^[2][3][4]

以醋酸钙和饲料级羟基蛋氨酸为原料，制备药用消旋羟蛋氨酸钙，制备方法包括以下步骤：

a．在羟基蛋氨酸中加入3～5倍重量的有机溶剂后，加入活性炭，然后升温75～78℃回流，保温0.5小时后过滤收集滤液，所述活性炭为羟基蛋氨酸质量的5%；

b．滤液回流，在上述滤液中滴加15～25%质量浓度的醋酸钙水溶液，在1～3小时滴完后回流分水，分出溶解醋酸钙水量的30～60%水后回流，然后在75～78℃下保温；

c．保温3～8小时后，降温到0～5℃，然后过滤得到消旋羟蛋氨酸钙粗品；

d．在上述消旋羟蛋氨酸钙粗品中加入8～10重量份的醇溶剂后回流1～3小时，然后降温到0～5℃时经过滤、干燥制得消旋羟蛋氨酸钙精品。

方法2：以饲料级液体蛋氨酸为原料合成药用消旋羟蛋氨酸钙，包括以下步骤：

a. 在液体蛋氨酸中加入3倍原料重量的纯水，加入一定量的酸，升温回流，保温7-10小时；

b．保温完毕，降温至室温后，加入氢氧化钙，充分搅拌后，调pH至2.5-3.5；

c．在10～20℃温度下加入有机溶剂，加完保温0.5～1.0小时，保温结束后，过滤掉固体杂质，取滤液，滤液中加入纯水；

d．得到的溶液进行减压浓缩，减压浓缩至总重量的0.35～0.55倍后，降温，缓慢加入纯水至减压浓缩前重量的0.65～0.80倍；

e. 所得的溶液升温至50～70℃，分批加入氢氧化钙粉末，调pH至4.5～5.5，搅拌20分钟后，复测pH，加入活性炭，在70-80℃脱色，保温15-25分钟，趁热抽滤，取滤液；

f．加热缓慢回流状态下，缓慢滴加溶剂，滴加完毕后，缓慢降温至室温，保温搅拌1～2小时后，离心，甩干得到粗品；

g．将消旋羟蛋氨酸钙粗品溶于5～15倍重量的纯水中，滴加0～0.8倍水量的 有机溶剂，加完后，加热回流半小时，缓慢降温至室温，离心，干燥，得到消旋羟蛋氨酸钙精制品。

方法3：一种药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙（消旋羟蛋氨酸钙）的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

a. 以起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇ROH进行酯化反应，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯；其中，醇ROH中的R为直链或支链的C1-C4烷基；

b. 使上述D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯与氢氧化钙在溶剂中水解生成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙（消旋羟蛋氨酸钙）。

【应用】^[5][6]

D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸又称为羟基蛋氨酸类似物或消旋羟蛋氨酸钙，主要用作饲料添加剂。早在上世纪五十年代消旋羟蛋氨酸钙就已开始在畜牧业上应用，并已被饲料业、畜牧业和宠物生产 企业证实消旋羟蛋氨酸钙是一种性能卓越的蛋氨酸源。虽然消旋羟蛋氨酸钙有很多优点，但也存在着1）具有较强的腐蚀性和刺激性气味，储存、运输、使用不方便，必须使用价格昂贵的专用液体加料系统；2）粘性很大，在饲料预混料中不易混合均匀；3）遇水放出大量的热量，造成饲料在储运过程中 发热发酵酸败；酸性很大，pH约为1，易与饲料或者预混饲料中的其他成分发生酸碱反应，对饲料中的营养成分造成破坏。消旋羟蛋氨酸钙作为蛋氨酸源时，既能提供蛋氨酸的来源用于合成体内蛋白质，又含有机体必需的优质钙源，以满足机体生长发育的需要，是一种绿色饲料添加剂。

此外，消旋羟蛋氨酸钙是a-酮酸片的主要原料之一。复方α-酮酸片是2000年和2004年医保品种以及国家基本药物，临床应用于慢性肾衰患者的营养，延缓肾衰进展，纠正代谢紊乱，复方α-酮酸片的口号是：拨慢肾衰进展的时钟。1996年复方α-酮酸片由德国费森尤斯首次在德国上市，德国费森尤斯卡比股份有限公司于2000年8月首次向中国进口复方α-酮酸片，且于2004年9月获得生产批件，当年国内销售收入为2.6亿元，市场前景相当可观。复方α-酮酸咀嚼片包含有如下成分α-酮苯丙氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、色氨酸、组氨酸、酪氨酸、苏氨酸、赖氨酸、醋酸盐、填充剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂、包衣剂。

【主要参考资料】

[1] 周平; 李洁; 胡秀梅. 消旋羟蛋氨酸钙对人肾系膜细胞增殖影响及其机制研究. 医学临床研究, 2008, 25.9: 1575-1576.

[2] 赵翠然；李培鸿；程瑶；董文弟；张晓彩；邱玉敏.一种药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法. CN201410204926.2，申请日2014-05-15

[3] 邢亚军；傅小明；一种新的药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法. CN201310393947.9，申请日2013-09-02

[4] 陈爱军；杨洁；熊守军；李德富；黄安民.一种药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法. CN200810196358.0，申请日2008-09-05

[5] 王农；李开元.D，L?2?羟基?4?甲硫基丁酸钙的制备方法. CN201711242073.1，申请日2017-11-30

[6] 陆继好.复方α-酮酸咀嚼片及制备方法.  CN200710163357.1，申请日2007-10-23