磷酸奥司他韦的制备

背景及概述^[1]

磷酸奥司他韦，英文名Oseltamivir phosphate，化学物质登记号CAS RN为196618-13-0，是美国Gilead公司和瑞士Roche(罗氏)公司联合研发的神经氨酸苷酶抑制剂，商品名为达菲，是一种防治禽流感的有效药物。磷酸奥司他韦于1999年在瑞士和美国等国上市，2001年10月在我国上市，其适应症主要为：用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗；用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。磷酸奥司他韦是目前公认的抗禽流感最为有效的药物，也是国家战略储备药物。

制备^[1]

1、将541.5g(1.116mol，HPLC99.989％)化合物2加入到700mL三氟乙酸中，搅拌，升温至45～55℃，保温反应3小时；反应液降温至20～30℃，加入250mL甲苯，反应液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，浓缩物加入1000mL甲苯，降温至0～10℃，保持0～10℃加入300mL冷水；控制温度0～10℃，缓慢滴加158.75g(3.969mol)氢氧化钠的水(500mL)溶液，调pH约12～13，静置分层，水层用500mL甲苯萃取，静置分层，合并有机层每次用250mL水洗三次，静置分层；有机层用50g无水硫酸钠干燥，过滤，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，加入2707.5mL正庚烷在20～30℃搅拌2小时，析出固体，过滤，滤饼在45～55℃真空干燥，得到413.5g白色固体化合物3，收率94.38％，HPLC纯度99.546％，单个杂质0.112％。

2、将85.0g(0.217mol，HPLC纯度99.53％)化合物3加入到850mL乙醇中，加入27.34g(0.260mmol)二乙醇胺和8.5g 10％钯炭(湿基50％)，将黑色悬浮液加热至68～78℃反应8小时；反应液冷却至20～30℃，过滤。滤饼用100mL乙醇淋洗，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，用450mL 2mol/l HCl水溶液溶解，棕色溶液减压浓缩10分钟，产生大量气体，将溶液冷却至20～30℃；用100mL甲基叔丁基醚萃取，静置分层。温度低于20℃下，用25％氨水溶液调pH至9～10，形成棕色乳液。乳液每次用200mL乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，200mL饱和食盐水洗涤，静置分层，再用20g无水硫酸钠干燥，过滤。滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出；浓缩物溶解在650mL乙醇中，得棕色溶液，升温至45～55℃，缓慢滴加14g(0.143mol)磷酸的乙醇(250mL)溶液，滴加完后，将所得反应液降温至-10℃以下，过滤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到87.5g白色固体磷酸奥司他韦粗品，HPLC纯度99.895％，单个杂质0.056％；将87.5g磷酸奥司他韦粗品加至3500mL体积浓度为99.2％的乙醇水溶液中，升温至回流溶解，降温至65～70℃，加入4.4g活性炭，升温至回流，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至45～55℃，有固体析出，继续搅拌降温至-10℃以下，搅拌2小时，过滤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到85.6gA晶型的磷酸奥司他韦，收率96.31％，HPLC纯度99.924％，单个杂质0.051％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811023680.3 一种磷酸奥司他韦的制备方法