磷酸奥司他韦的适应症

背景及概述^[1,3]

流行性感冒也称为流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重影响人类身体健康。全世界每年都有20％的儿童和5％的成年人感染甲(A)型或乙(B)型流感。流感的死亡率很高，严重危害人类的健康和生命，造成巨大的经济损失和社会恐慌。高致病性H5N1型禽流感病毒，在1997年首次被发现感染人类，世界卫生组织的统计数据显示，感染者的死亡率能达到60％。各种新型的H1N1型流感病毒变异体在全世界连续出现，感染者不断增多。使得流感不仅在全世界引起广泛关注，也是我国重点预防与控制的病毒传染性疾病。磷酸奥司他韦是目前公认的抗禽流感最为有效的药物，也是国家战略储备药物。

磷酸奥司他韦化学名称为：(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，英文名Oseltamivirphosphate，是美国Gilead公司和瑞士Roche(罗氏)公司联合研发的神经氨酸苷酶抑制剂，商品名为达菲，是一种防治禽流感的有效药物。磷酸奥司他韦于1999年在瑞士和美国等国上市，2001年10月在我国上市，其适应症主要为：用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗；用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

药理作用^[2]

磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。本品的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克(ng)水平。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。

适应证^[2]

磷酸奥司他韦用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(本品能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)；用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

剂量与用法^[2]

一般推荐口服剂量为每次1粒(75mg)，每日2次，共5天。应在流感症状开始的第1天或第2天开始用药。本品可以与食物同服或分开服。对有些患者，与进食同时服药可增强其对药物的耐受性。肾功能不全患者应根据病情适当调整剂量。

注意事项^[2]

对磷酸奥司他韦的任何成分过敏者禁用。服用本品可能出现恶心、呕吐、支气管炎、失眠、头晕、腹痛、鼻衄、耳痛和结膜炎、发红(皮疹)、皮炎、大疱疹，极少患者可能出现肝炎和肝酶升高、胰腺炎、血管性水肿、喉部水肿、支气管痉挛、面部水肿、嗜酸粒细胞升高、白细胞下降、血尿等不良反应。本品自上市以后，陆续收到本品治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但本品与这些事件的相关性还不清楚。故在使用本品治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。严重肾衰竭需定期进行血液透析和持续腹膜透析的患者不宜使用。儿童、妊娠妇女、哺乳期妇女不宜使用本品。

制剂规格^[2]

胶囊剂：75mg。

制备^[1]

一种适合商品化生产且有效提高产品质量和收率的磷酸奥司他韦制备方法：

步骤1）：将541.5g(1.116mol，HPLC99.989％)化合物2加入到700mL三氟乙酸中，搅拌，升温至45～55℃，保温反应3小时；反应液降温至20～30℃，加入250mL甲苯，反应液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，浓缩物加入1000mL甲苯，降温至0～10℃，保持0～10℃加入300mL冷水；控制温度0～10℃，缓慢滴加158.75g(3.969mol)氢氧化钠的水(500mL)溶液，调pH约12～13，静置分层，水层用500mL甲苯萃取，静置分层，合并有机层每次用250mL水洗三次，静置分层；有机层用50g无水硫酸钠干燥，过滤，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，加入2707.5mL正庚烷在20～30℃搅拌2小时，析出固体，过滤，滤饼在45～55℃真空干燥，得到413.5g白色固体化合物3，收率94.38％，HPLC纯度99.546％，单个杂质0.112％。

步骤2）将85.0g(0.217mol，HPLC纯度99.53％)化合物3加入到850mL乙醇中，加入27.34g(0.260mmol)二乙醇胺和8.5g10％钯炭(湿基50％)，将黑色悬浮液加热至68～78℃反应8小时；反应液冷却至20～30℃，过滤。滤饼用100mL乙醇淋洗，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出，用450mL2mol/lHCl水溶液溶解，棕色溶液减压浓缩10分钟，产生大量气体，将溶液冷却至20～30℃；用100mL甲基叔丁基醚萃取，静置分层。温度低于20℃下，用25％氨水溶液调pH至9～10，形成棕色乳液。乳液每次用200mL乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，200mL饱和食盐水洗涤，静置分层，再用20g无水硫酸钠干燥，过滤。滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗，合并滤液在45～55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出；浓缩物溶解在650mL乙醇中，得棕色溶液，升温至45～55℃，缓慢滴加14g(0.143mol)磷酸的乙醇(250mL)溶液，滴加完后，将所得反应液降温至-10℃以下，过滤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到87.5g白色固体磷酸奥司他韦粗品，HPLC纯度99.895％，单个杂质0.056％；将87.5g磷酸奥司他韦粗品加至3500mL体积浓度为99.2％的乙醇水溶液中，升温至回流溶解，降温至65～70℃，加入4.4g活性炭，升温至回流，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至45～55℃，有固体析出，继续搅拌降温至-10℃以下，搅拌2小时，过滤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到85.6gA晶型的磷酸奥司他韦，收率96.31％，HPLC纯度99.924％，单个杂质0.051％。

主要参考资料

[1] CN201811023680.3一种磷酸奥司他韦的制备方法

[2] 医师案头用药参考

[3] CN201610008498.5一种磷酸奥司他韦口服液及其制备方法