四烯甲萘醌药品使用说明

背景及概述^[1]

维生素K是一类具有醌类结构的化合物，其中包括5类不同结构的化合物，即维生素K1、K2、K3、K4、K5。经研究表明，维生素K2具有成骨作用，促进钙代谢，同时还能抑制破骨细胞导致的骨吸收，从而增加骨密度、防治骨质疏松。维生素K2是一系列的化合物，为淡黄色晶体，主要由肠道细菌合成，根据C3上异戊二烯侧链的长短不同共有14种，用于治疗骨质疏松的主要是维生素K2(20)，即四烯甲萘醌。四烯甲萘醌为油状物质，而且具有见光易分解等特点，因此适合制成软胶囊剂型，关于四烯甲萘醌软胶囊，日本卫材株式会社开发了固力康（四烯甲萘醌）软胶囊，规格为15mg，在其产品说明书中公布了产品的处方组成，活性成分为四烯甲萘醌，辅料为天门冬氨酸、日落黄、巴西棕榈蜡、氢化油、二氧化钛、明胶、山梨醇、甘油、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇脂肪酸酯、一油酸甘油酯等。

药理作用^[2]

本品为维生素K2同类药物之一，具有强效血液凝固作用。此外，它有促进成骨和抑制骨质吸收两方面的作用，可改善骨组织代谢不均衡的骨质疏松症。

适应证^[2]

本品适用于骨质疏松症的骨量和疼痛的改善。

用法用量^[2]

成人口服，每次15mg，一日3次，饭后服。

不良反应^[2]

不良反应少见(0.1%以下)。有时出现胃部不适、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良等。有时可见皮疹、皮肤发红、瘙痒、头痛等。可有GOT、GPT、γ-GTP、BUN等升高。

注意事项^[2]

1.使用本品时，参考骨量有无减少、有无骨折、有无腰背痛，确诊骨质疏松症，以骨量减少、疼痛的病人作为对象。

2.出现皮疹、发红、瘙痒等情况，应停药。

3.老年病人应用本品应密切观察。

4.小儿使用本品尚无经验。

5.妊娠及授乳期使用的安全性尚未确定(动物实验向乳汁大量转移)。

6.本品空腹服用吸收减少，必须饭后服。本品的吸收量随饮食中脂肪含量增加而增加。

药物相互作用^[2]

(1)取40周龄的雌性大鼠，摘除其两侧卵巢，用低钙饲料喂养3个月，制备骨质疏松症模型。然后，连续6个月按30或100mg/kg/日的剂量经口给予四烯甲萘醌。实验结果显示，动物股骨的抗折断强度的下降以及骨钙量和羟脯氨酸量的降低得到抑制。此外，如果在摘除卵巢后，连续6个月按3或30mg/kg/日的剂量经口给予四烯甲萘醌，实验结果显示，动物的骨抗折断强度以及骨干部分的骨钙量和羟脯氨酸量的降低得到抑制。

(2)摘除13周龄雌性大鼠的两侧卵巢，连续8周按30mg/kg/日的剂量给予四烯甲萘醌。实验结果显示，骨小梁三维微结构连接性的下降得到抑制。

(3)给大鼠肌肉注射肾上腺皮质激素（强的松龙10mg/kg/日，每周三次）连续4周，可引起骨抗折断强度下降和骨钙量的减少，而连续4周给予四烯甲萘醌21mg/kg/日，可使之得到抑制。

制备^[3]

四烯甲萘醌的合成方法：

步骤一：缩合反应

在四口瓶中，加入甲萘醌单醋酸酯10.0g，丁醚35毫升，三氟化硼·乙醚2克，加热至回流并开始分次加入香叶基里那醇6.5克。反应2个小时后，跟踪测试反应进程，直至香叶基里那醇反应完毕。依次使用水、5%碳酸氢钠和5%氯化钠洗涤，并水洗至中性，弃去水层。上层有机层浓缩，并回收有机溶剂，直至无溶剂残留。

步骤二：醇解

在上述物料中，加入40毫升庚烷，搅拌下加水20g，氢氧化钾10g，保险粉1g、甲醇15毫升。继续搅拌，测试无上一步骤的中间产物消失。

静置分层，水层中加入甲基叔丁基醚20毫升，搅拌滴加冰醋酸15g，搅拌再静置2小时，水洗至有机层中性。

步骤三：氧化

将20毫升水，3g氢氧化钾，加入到上述物料的有机溶剂。室温下滴加双氧水5毫升，跟踪反应历程直至无步骤物料存在。上层有机层进行减压浓缩，得浓缩物4.8g。

参考文献

[1] CN201210316264.9一种四烯甲萘醌软胶囊及其制备方法

[2] 新编临床药物学

[3] CN201310464327.X四烯甲萘醌的合成方法