4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛的制备

背景及概述^[1]

4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛可用作医药中间体，其可用香兰素作为起始原料通过三步反应制备得到。有文献报道4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛可用于制备一种与现有结构不同的以18-19元杂环为核心的新型大环状杂环化合物，本大环状杂环化合物对丙型肝炎病毒具有较佳的抑制活性，可以有效用于治疗丙型肝炎病毒感染，并且具有较低的毒副作用。

制备^[1]

1）香兰素(10g,65.8mmol)，三乙胺(13.3g,136mmol)和DMAP(0.1g)加入到DCM(100mL)中，然后加入乙酸酐(8g,79mmol)，室温反应2h，TLC、LC-MS检测反应完后，体系用2N盐酸洗3次，有机相干燥浓缩得到粗品，过柱纯化得到白色固体12g,收率94％。¹HNMR(300MHz,CDCl₃,ppm):δ9.96(s,1H),7.51-7.48(m,2H),7.88-7.22(m,1H),3.92(s,3H),2.36(s,3H).

2）发烟硝酸(10g,155mmol)加入到DCM(200mL)中，冷却至-12度，然后分批加入乙酰基保护的香兰素(20g,103mmol)，TLC跟踪反应至完毕，将反应液缓慢倒入冰水中，分液，水相用DCM萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，乙醚打浆,得到产品(1.4g，57％).¹HNMR(300MHz,CDCl₃,ppm):δ9.92(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.97(s,3H),2.42(s,3H).

3）硝化产物(10g,42mmol)加入到乙醇(100mL)中，然后滴加乙酸钠(6.85g,83.5mmol)的水溶液(50mL)，滴毕，加热至回流，TLC、LC-MS检测反应完全，加水，EA萃取，食盐水洗，干燥，浓缩得到粗品4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛。¹HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.72(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H)。

参考文献

[1]CN201780000221.0一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途