法可林的应用与制备

概述^[1]

法可林，英文名：Phacolin，化学名称为：5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省2，9-二磺酸钠。法可林为蛋白分解酶激活剂，有激活蛋白分解的作用，作为滴眼液，可以预防白内障，法可林滴眼后能渗透到晶状体内，使变性的蛋白分解并被吸收，具有维持晶状体透明，改善眼组织的新陈代谢，可阻止白内障病情发展。现有法可林产品采用溶液剂配方，由于其中加入了一些助溶剂，稳定剂，是产品具有一定的刺激性，同时由于法可林本身在水中易分解，导致产品稳定性不高，影响了产品的质量。

应用^[3]

法可林滴眼液主要用于老年性白内障、先天性白内障、外伤性白内障、糖尿病性白内障、继发性白内障。禁忌症为患化脓性眼病及对本品过敏者禁用。不良反应个别病人用后出现结膜充血及过敏反应。长期使用不会损害眼组织或引起色素沉着。注意事项：(1)个别病人用后出现结膜充血及过敏反应。(2)患化脓性眼病及对本品过敏者禁用。(3)长期使用不会损害眼组织或引起色素沉着。剂型和规格滴眼剂：10毫升含本品1.5毫克。用法滴眼每次2-3毫克，每日3-5次。药理作用本品为蛋白分解酶激活剂，滴眼后能渗透到晶状体内，使变性的蛋白分解并吸收。还可阻止白内障病情发展。

制备^[2]

日本专利特开昭49-109399中使用的方法是：用2，5-二甲氧基-1，4-苯醌和1,2-二氨基苯磺酸钠加入水和冰醋酸的混合液中，在70℃下搅拌反应1小时，在室温下冷却至晶体析出生成法可林，此种合成方法的特点是路线短，但原料极其昂贵；副产物极多，分离复杂，不适于工业化生产。

德国专利GB988331中用：20%及60%发烟硫酸或氯磺酸对5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省进行磺化，生成法可林，该方法成本低，工艺简单，但使用60%高浓度的发烟硫酸或氯磺酸，危险大，还不利于环保。

程铁明等在北京医学院学报1980,12(4)中叙述了法可林中间体的制备方法，步是将邻苯二胺盐酸盐加入三氯化铁溶液反应生成2,3-二氨基吩嗪，水洗后干燥。第二步合成是邻苯二胺加入步产物2,3-二氨基吩嗪，在苯甲醇溶液中回流生成法可林中间体5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省，接下来还是使用氯磺酸进行磺化，同时产品最后提纯使用中性氧化铝柱层析提纯得到法可林，给产业化带来困难。

具体方法：

将邻苯二胺150g加至7000ml水中，搅拌下滴加浓盐酸234ml使之溶解。另将FeCl3·6H2O 1120g溶于2100ml水中，搅拌下，于20～30℃将此溶液滴加到邻苯二胺盐酸溶液中，约1h加完，继续搅拌2h放置过夜，次日过滤，滤饼用10～15℃ 0.3N盐酸1400ml分三次洗涤，抽干，将滤饼溶解于4900～5600ml沸腾蒸馏水中，用50%KOH调节PH=7～8，过滤，滤饼用水洗3次，于70～80℃干燥即得：63.0g ，收率：86.4%。

在2000ml三颈瓶中，加入2,3-二氨基酚嗪180g和邻苯二胺135g，加入苯甲醇1700ml，加热条件下搅拌回流2h，降温至100℃以下，加浓硫酸6.75g(3.6ml)再加热搅拌回流36h，反应毕，稍放冷至70～80℃乘热过滤，抽干，滤饼用95%乙醇300ml×3洗涤后，用10%硫酸3000ml搅拌下煮沸30分钟，乘热过滤，再重复一次，滤饼用水550ml×5洗涤，再用2.5%醇氨5625ml分三次洗涤，最后再用水550×3洗涤，甩离心机过滤，于60～70℃干燥得四氮戊省70.0g，收率：85.13%。

在装好带有冷凝管、滴液漏斗、搅拌器、温度计的三颈瓶内先投入42g五氧化二磷，再加入114ml浓H2SO4搅拌升温至60～120℃回流20～30分钟，冷却至5℃以下，慢慢加入2.6g HgSO4和50g四氮戊省的混合物。搅拌5～10分钟后慢慢升温至120～130℃，反应1h。然后冷至70℃以下，再加入75ml浓硫酸，搅拌5分钟后再在2小时内慢慢入60g五氧化二磷，加完后搅拌30分钟，然后于120～130℃反应5～7小时，反应结束后倾入冰中水解。

水解后加入NaOH溶液（14gNaOH加50ml），尔后加入CaCO3粉末，同时加入冰，不使温度升高，折出CaSO4及Ca3(PO4)2沉淀并放出CO2气体，反应没有CO2气体产生后加入纯碱调PH为碱性约7.8，过滤，滤液用离子交换树脂（羧基弱酸型阳离子交换树脂）过柱，过柱液加热浓缩结晶，结晶烘干得产品法可林74g，测得含量：89.3% ，收率：86.9%。

主要参考资料

[1] 冯根锋, 王元元, 李辉辉, 赵艳萍, & 肖亚平. . 法可林中间体5,14-二氢-5,7,12,14-四氮并五苯的合成. 精细化工中间体(5), 38-41.

[2] 吴伟, 唐细兰, 何梅凤, & 陈茂玲. (2004). 法可林滴眼液的稳定性研究. 中国药房(1).

[3] 别旋, 张珩, 杨艺虹, 曹爽, & 吴炜. . 法可林的合成研究. 军事医学(4).