6型胶原蛋白Α5抗体的应用

背景^[1-3]

6型胶原蛋白Α5抗体是可以特异性结合6型胶原蛋白Α5的免疫蛋白，其是将6型胶原蛋白Α5注射到无菌动物体内进行系统免疫后在其血清中纯化制得的高纯度免疫蛋白。

胶原蛋白是一类蛋白质家族，已至少发现了30余种胶原蛋白链的编码基因，可以形成16种以上的胶原蛋白分子，根据其结构，可以分为纤维胶原、基膜胶原、微纤维胶原、锚定胶原、六边网状胶原、非纤维胶原、跨膜胶原等。根据它们在体内的分布和功能特点，可以将胶原分成间质胶原、基底膜胶原和细胞外周胶原。间质型胶原蛋白分子占整个机体胶原的绝大部分，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白分子，Ⅰ型胶原蛋白主要分布于皮肤、肌腱等组织，也是水产品加工废弃物（皮、骨和鳞）含量最多的蛋白质，占全部胶原蛋白含量的80-90%左右，在医学上的应用最为广泛。Ⅰ型胶原在鱼类胶原中一个最显著的的特点是热稳定性比较低，并呈现有鱼种的特异性。Ⅱ型胶原蛋白由软骨细胞产生；基底膜胶原蛋白通常是指Ⅳ型胶原蛋白，其主要分布于基底膜；细胞外周胶原蛋白通常中指Ⅴ型胶原蛋白，在结缔组织中大量存在。按功能，可将胶原分为两组，组是成纤维胶原，包括第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅺ、ⅩⅩⅣ和ⅩⅩⅦ型胶原；其余是第二组，非成纤维胶原。非成纤维胶原的α-链既含有三螺旋域（胶原域，COL），还含有非三螺旋域（非胶原域，NC），其中成纤维胶原约占胶原总数的90%。

应用^[4][5]

用于冷冻肩中PPAR通路调节MMP-9/TGF-β影响胶原蛋白代谢从而抑制纤维化的研究

冷冻肩(Frozen Shoulder)又称肩周炎,是以肩关节疼痛、各方向活动受限为特点的疾病,病程迁延,部分患者会长期遗留不同程度的疼痛及肩关节活动受限,严重影响生活质量。冷冻肩目前病因不明,且在糖脂代谢紊乱患者中高发。研究表明,冷冻肩患者喙肱韧带和关节囊中存在大量的成纤维细胞,及大量的结节状的胶原纤维,因此提出冷冻肩的病理改变实质是纤维组织增生。同时,冷冻肩患者肩关节囊组织中成纤维细胞外胶原纤维束排列结构致密、混乱,而肩袖损伤患者肩关节囊组织中成纤维细胞外胶原纤维束排列稀疏、有序,且在冷冻肩患者代谢障碍的成纤维细胞外基质中,Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、较肩袖损伤患者明显增高。

已有研究表明,作为MMPs家族的一员,研究表明MMP-9与包括胶原蛋白在内的一系列的细胞外基质降解过程有关,并在病理过程为纤维化的疾病中起重要作用。同时,上述研究提示,MMP-9可能与冷冻肩病理过程中的组织纤维化相关。因此,从调控MMP-9相关的纤维化的角度出发,深入研究MMP-9与冷冻肩活动受限症状相关的信号转导通路,不但可以揭示冷冻肩发病相关分子过程,同时可为有效防治冷冻肩提供新的治疗靶点。研究表明,冷冻肩患者强化伸展运动后症状缓解,同时血浆中MMPs水平升高的同时,转化生长因子β(TGF-β)的表达水平显著降低。

TGF-β作为一种促纤维化因子,在肺及其他组织纤维化的过程中起重要作用。而冷冻肩患者关节囊组织中TGF-β较正常人表达升高。提示TGF-β作为抑制基质降解的因素,可能与促进基质降解的MMP-9相互形成平衡,而两分子平衡紊乱即造成关节囊组织细胞外基质胶原蛋白降解的紊乱,使得成纤维细胞外胶原蛋白从稀疏、有序到致密、混乱,从而诱发组织纤维化,导致冷冻肩病理性纤维化的过程的发生。因此,从调控MMP-9及TGF-β平衡的角度出发,深入研究抑制冷冻肩纤维化的形成机制,由于TGF-β与MMP-9在纤维化病理变化中的变化相反,可以提示分子TGF-β与MMP-9的相对比例平衡紊乱最终导致细胞外基质中胶原代谢紊乱,引起冷冻肩发病,可为有效防治冷冻肩纤维化提供新的治疗靶点。

参考文献

[1]TGF-beta signal transduction and mesangial cell fibrogenesis.Schnaper H William,Hayashida Tomoko,Hubchak Susan C,Poncelet Anne-Christine.American journal of physiology.Renal physiology.2003

[2]RNA Sequencing:Platform Selection,Experimental Design,and Data Interpretation.Yongjun Chu,David R.Corey.NUCLEIC ACID THERAPEUTICS.2012

[3]Transcriptome sequencing to detect gene fusions in cancer.Maher Christopher A,Kumar-Sinha Chandan,Cao Xuhong,Kalyana-Sundaram Shanker,Han Bo,Jing Xiaojun,Sam Lee,Barrette Terrence,Palanisamy Nallasivam,Chinnaiyan Arul M.Nature.2009

[4]The ribosome profiling strategy for monitoring translation in vivo by deep sequencing of ribosome-protected mRNA fragments.Nicholas T.Ingolia,Gloria A.Brar,Silvia Rouskin.NATURE PROTOCOLS.2012

[5]崔家鸣.冷冻肩中PPAR通路调节MMP-9/TGF-β影响胶原蛋白代谢从而抑制纤维化的研究[D].广州医科大学,2017.