赖氨加压素的合成与有关研究

简述

赖氨加压素是哺乳动物脑下垂体后叶分泌激素之一，属于含有九个氨基酸残基的活性肽，因其中两个半胱氨酸由二硫键相连而作为一个胱氨酸(Cys-Cys)计时又称为八肽。除从垂体后叶提取外，也可人工合成、它具有抗利尿和升血压作用，为此它又被称为抗利尿激素或加压素，主要作用是提高集合管对水的通透性，促进水的吸收，是尿液浓缩和稀释的关键性调节激素[1-2]。

以赖氨加压素为基本骨架制备的特利加压素(N-α-三甘氨酰-8-赖氨酸-加压素)是一种新型的人工合成的长效血管加压素制剂。它的主要作用足收缩内脏血管，降低门静脉压，主要用于肝硬化静脉曲张出血的治疗。有研究还发现它具有降低肾素，增加肾血流量的作用。另外，特利加压素在治疗顽固性休克,心肺复苏中也很可能发挥有益的作用，与血管加压素相比，它的作用时间更加持久，不会引起危险性并发症，因此更适合于对急危重症患者的抢救与治疗[3]。

合成工艺

赖氨加压素的合成工艺包括以下步骤：1)由FmocGlyOH与RinkAmide树脂出发，得到替代度在某一范围内的FmocGlyRinkAmide树脂；2)将FmocGlyRinkAmide树脂采用逐一偶联的方式合成得到线性赖氨加压素RinkAmide树脂；3)将线性赖氨加压素RinkAmide树脂采用固相氧化合成赖氨加压素RinkAmide树脂；4)对赖氨加压素RinkAmide树脂进行裂解，所制得的赖氨加压素粗肽再经过高压液相纯化，冻干得到赖氨加压素。上述工艺具有反应操作简单，后处理容易，原料投入少，成本低，收率高等特点，总产出收率可达53%[4]。

有关研究

以RinkAmide-MBHA树脂为载体，采用Fmoc/tBu正交保护固相合成策略，运用微波照射促进，先快速高效地合成得到载有催产素或赖氨加压素的树脂，再将连接在树脂上的各还原型多肽分别在微波促进条件下和常温条件下环合形成二硫键制得环肽，最后用ReagentK试剂将环肽从树脂上裂解下来得到目标多肽的粗品。利用HPLC法测定不同固相环合条件下得到的多肽粗品纯度，结果显示经微波促进固相环合得到的多肽粗品纯度明显高于常温条件下得到的多肽粗品纯度。粗品最后经过反相制备高效液相系统纯化并冻干可得到目标多肽纯品[5]。

参考文献

[1]Lypressin (Diapid) and other drugs for diabetes insipidus.

[2]Human pain thresholds after the application of lypressin, a vasopressin analogue.DOI: 10.1111/j.1600-0773.1987.tb01765.x

[3]谢尤,罗鹏,董凯.特利加压素在急危重症中的应用[J].中国误诊学杂志, 2008, 8(30):3.DOI:10.3969/j.issn.1009-6647.2008.30.255.

[4]马亚平,周迎春.一种抗利尿和升血压多肽药物的制备方法:CN201910460724.7[P].CN110172086A.

[5]迟玉石,张惠斌,倪帅健,等.微波促进催产素和赖氨加压素环肽的固相合成[J].有机化学, 2008, 28(3):6.DOI:10.1016/S1872-2075(08)60026-6.