甲苯哌丙酮的药理作用和制备方法

背景及概述^[1]

又叫托哌酮，化学名2,4’-二甲基-3-哌啶基苯丙酮。甲苯哌丙酮和其盐用于：疼痛性痉挛、肌肉系统紧张、颈椎综合征、颈臂综合征、腰部综合征、骨质疏松症、大关节的炎症、风湿病、纤维肿瘤痛(Fibromyalgie)综合征、慢性多关节炎、职业和运动引起的负荷过重。

甲苯哌丙酮在低pH值下经长时间保持稳定。在碱性pH范围内出现颜色改变，并且该活性物质降解。为了保证甲苯哌丙酮在药物制剂中的稳定性，使用甲苯哌丙酮与药物可接受的酸的加成盐。

功能主治^[2]

用于治疗1.闭塞性血管病：如脑动脉硬化、动脉硬化等。2.中风后遗症、脑性麻痹症、痉挛性脊髓麻痹症、肌萎缩性侧硬化症等。3.中枢性肌肉痉挛引起的疼痛。4.各类脑血管疾病引起的头痛、眩晕、面部潮红等。

药理毒理^[2]

本品具有扩张血管及中枢性肌肉松弛作用。可直接扩张血管平滑肌和抑制多突触反射、降低骨骼肌张力。缓解因脑，脊髓受损而出现的肌肉强直性阵挛等。并能使外周血流量增加。

药代动力学^[2]

口服吸收迅速，1～2小时后达血药浓度峰值。

不良反应^[2]

少见，少数患者服用后偶有食欲不振、腹痛、头晕、面部潮红、急性肿痛、下肢无力、乏力等症状。不严重，多为一过性，一般停药1-2日即消失。

安全性再评价^[3]

李文武等人为了了解中国人群中托哌酮致不良反应/不良事件(ADR/ADE)尤其是超敏反应的发生特点及规律,为临床合理用药提供依据。方法:回顾性分析河南省药品不良反应监测数据库中托哌酮病例报告数据;计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane临床对照试验资料库、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库中有关托哌酮治疗中国人群引起ADR/ADE的文献并作系统评价。结果:河南省药品不良反应监测数据显示,托哌酮致ADR/ADE主要累及中枢及外周神经系统损害(38.50%)、胃肠系统损害(30.23%)、皮肤及其附件损害(12.66%)等,临床主要表现为头晕、腹痛、嗜睡、乏力、潮红、厌食等。系统评价最终纳入2篇有关服用常规剂量托哌酮致ADR/ADE的文献,一篇报告2例患儿出现嗜睡症状,另一篇报告1例55岁男性出现瘙痒、荨麻疹等过敏反应症状。结论:托哌酮在中国人群中的ADR/ADE大多为说明书中已记载的,且少见有欧洲药品管理局(EMA)提到的超敏反应。建议加强对托哌酮致ADR/ADE的监测,进一步开展大规模、多中心、随机对照的临床试验,以确保公众临床用药安全。

盐型制备^[1]

甲苯哌丙酮-柠檬酸盐的制备

在反应容器中，3.84g柠檬酸(无水)，4.91g甲苯哌丙酮碱和25ml2-丙醇在回流下加热并搅拌3分钟。将这样得到的澄清溶液冷却到室温并混入25ml2-丙醇。在室温下搅拌该溶液15分钟，然后在-15℃下培育一小时。沉淀物用3ml2-丙醇抽滤洗涤，并空气干燥。产率：7.45g白色晶体，熔点：128.7℃。¹H-NMR：¹H-NMR-分析的结果证实产物的同一性，证实纯度＞99％。

(S)-甲苯哌丙酮-柠檬酸盐的制备

在反应容器中，1.87g柠檬酸(无水)，2.39g(S)-甲苯哌丙酮碱和13ml2-丙醇在回流下加热并搅拌3分钟。将这样得到的澄清溶液冷却到室温。通过用玻璃棒在容器壁上摩擦而诱发结晶。然后加入8ml2-丙醇。溶液在-15℃下过夜培育。沉淀物用3ml2-丙醇抽滤洗涤，并空气干燥。产率：2.65g白色晶体，熔点：125.2℃

旋光度：2.0°，¹H-NMR：¹H-NMR-分析的光谱证实产物的同一性。

(R)-甲苯哌丙酮-柠檬酸盐的制备

在反应容器中，1.92g柠檬酸(无水)和25ml2-丙醇在回流下加热并搅拌5分钟。向所形成的澄清溶液中加入2.39g(R)-甲苯哌丙酮碱。反应混合物在搅拌下在10分钟内冷却到室温。反应混合物在冰上再搅拌30分钟。沉淀物用3ml2-丙醇抽滤洗涤，并空气干燥。产率：2.4′5g白色晶体，熔点：124.6℃，旋光度：-2.9°，¹H-NMR：¹H-NMR-分析的光谱证实产物的同一性。

甲苯哌丙酮-苹果酸盐的制备

在反应容器中，将15ml乙酸乙酯加热至沸。在沸腾的乙酸乙酯中溶解0.67gL-苹果酸。然后加入1.23g甲苯哌丙酮碱。将该溶液加热到回流温度，并加入5ml乙酸乙酯。这样得到的澄清溶液在没有再加热的情况下搅拌30分钟，然后在-15℃下培育30分钟。沉淀物被抽滤，用4ml乙醇洗涤并干燥。产率：1.6g白色晶体，熔点：103.9℃，¹H-NMR：¹H-NMR-分析结果证实产物的同一性，证实纯度＞99％。

主要参考资料

[1][中国发明]CN200680008899.5甲苯哌丙酮的加成盐，其制备方法和其用途

[2]盐酸托哌酮胶囊说明书

[3]李文武,王丽,卢洁,郭慧,张惠霞,刘超.托哌酮上市后在我国人群中的安全性再评价[J].中国药房,2013,24(44):4195-4197.