11A-羟基坎利酮丙烯酸甲酯的制备方法

背景及概述^[1]

依普利酮是新型且具有选择性特点的醛固酮拮抗剂，可与醛固酮直接结合从而抑制其作用，作用与螺内酯近似，长期服用对性腺不良反应轻微。依普利酮是主要用于治疗原发性高血压以及心肌梗塞后的心力衰竭的药物，也是个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂。11A-羟基坎利酮丙烯酸甲酯是制备依普利酮的中间体。

制备方法^[1]

11A-羟基坎利酮丙烯酸甲酯制备如下：

1）式2所示的化合物的制备

向接有氯化钙干燥管和空气冷凝管的两颈瓶中加入式1所示的化合物(20g，56mmol)、季铵盐(6mmol)(见表1)、硝基甲烷(60ml，112mmol)和190mlN，N‑二甲基甲酰胺(DMF)，溶解完全后升温至90～100℃，边搅拌边加入K2CO3(78g，565mmol)，保持充分搅拌，并在此温度下反应48小时。反应终止时，先降温，等温度完全降低至室温后，垫硅藻土过滤，并用二氯甲烷(100ml×3)洗滤饼，合并二氯甲烷层。加入少许10％(w/w)的稀盐酸调节有机层pH值至6。先减压旋干所有溶剂得到棕色泡沫状固体，再将该固体溶于二氯甲烷溶液中(500ml)并过滤，二氯甲烷有机层再用稀盐酸(250ml×3)洗，稀盐酸水层需用二氯甲烷(50ml×3)再洗一遍，合并二氯甲烷有机层。再用饱和食盐水(250ml×3)洗涤。得到的二氯甲烷有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，得到棕色粗品23g，可不经分离直接用于下一步。乙酸乙酯重结晶得到式2所示的化合物的纯品。

2）式4所示的化合物（11A-羟基坎利酮丙烯酸甲酯）的制备

将式2所示的化合物(5g，0.012mol)溶于40mlN，N‑二甲基甲酰胺(DMF)中，之后升温至45℃。向该溶液中加入醋酸(2.9ml，0.051mol)，充分搅拌后，在30min内分批加入NaNO2(2.484g，0.036mol)，在加完NaNO2后，再让其反应一小时，之后，先将醋酸(2.9ml，0.051mol)和3mlDMF混合，再将其逐滴滴加入上述反应液中，完全滴完后，约需4小时左右，TLC分析原料完全消失，之后降温至0℃，再加入饱和亚硫酸钠溶液(54ml，0.089mol)淬灭反应再升温至室温，过夜彻底终止反应。反应完全终止后，减压旋干所有溶剂，得到粉末状固体再用丙酮溶解，并过滤，浓缩滤液至100ml，即得式3所示的化合物的粗品丙酮溶液，直接用于下一步。将上述式3所示的化合物的粗品丙酮溶液降温至0℃，之后依次加入碘甲烷(1.5ml，0.024mol)和碳酸钾(K2CO3)(5g，0.036mol)并充分搅拌后，升至室温，反应过夜，TLC检测原料完全消失即可。过滤除去K2CO3，并用二氯甲烷(100ml×3)洗滤饼，合并有机层，旋干。再用二氯甲烷250ml溶解，后依次用稀盐酸(10％w/w)、饱和NaHCO3溶液、饱和硫代硫酸钠溶液、饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得到式4所示的化合物的粗品，并直接用于下一步。式4所示的化合物（11A-羟基坎利酮丙烯酸甲酯）的粗品用二氯甲烷/甲苯重结晶得到无色透明晶体(4g，收率：80％)。

主要参考资料

[1] CN201110350636.5 一种坎利酮衍生物类甾体化合物、其制备方法及其在制备依普利酮中的用途