抗病毒活性药物——恩曲他滨

发布日期:2020/2/13 11:09:51

概述^[1-3]

恩曲他滨(emtricitabine，FTC)为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂，其化学结构与目前临床上广泛使用的其他核苷类似物不同之处在于其5-碳位置上的氟基，作用机制类似于拉米夫定(lamivudine，3TC)，较拉米夫定血浆半衰期更长，抗病毒活性更好。

恩曲他滨（emtricitabine，FTC）为胞嘧啶核苷类似物，自2006年始，已先后于欧洲和亚洲完成多中心、随机、双盲、对照研究证实其在慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者中的抗病毒作用。FTC多种国产制剂已完成生物等效性试验，被批准用于中国CHB患者的抗病毒治疗。FTC用于初治的CHB患者，可有效抑制HBVDNA复制，改善患者生物化学与组织学指标，且安全耐受性良好；在符合抗HBV治疗指征的CHB患者中可作为治疗选择之一（A1）。FTC联合ADV或TDF用于初治CHB患者可发挥协同抗HBV作用并减少耐药发生（B2）。

制备^[2]

赫畅等人参考文献的基础上，以水合乙醛酸(1)为起始原料，首先与L-薄荷醇(2)在对甲苯磺酸或浓硫酸催化下酯化制得二羟基乙酸-L-薄荷酯(3)，3经醋酸脱水后，与2，5-二羟基1，4-二硫噻烷反应生成一对顺反异构体5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，经构型转化，得到反式异构体(2Ｒ，5Ｒ)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(5)，5与氯化亚砜经氯代反应制得(2Ｒ)-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(6)，6与三甲基硅基保护的5-氟胞嘧啶发生偶联反应生成5(2Ｒ，5S)-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(7)，7用硼氢化钾还原制得恩曲他滨粗品。最终产品的纯化采用先将粗品与水杨酸成盐，再用三乙胺游离的方法进行操作，该精制方法较文献报道的方法收率提高一倍，所得的恩曲他滨质量达到中国药典2015版标准要求。新工艺路线见图1。

药理作用^[1]

恩曲他滨为化学合成类核苷胞嘧啶，其抗HIV-1的机制是通过多步磷酸化形成具有细胞活性5’-三磷酸盐，5’-三磷酸盐通过与天然的5-磷酸胞嘧啶竞争性地渗入到病毒DNA合成的过程中，最终导致其DNA链断裂，从而竞争性地抑制HIV-1逆转录酶和HBV-DNA聚合酶活性。研究显示恩曲他滨具有对HIV-1、HIV-2和HBV特异性的抗病毒活性，其抗病毒活性是拉米夫定的4～10倍，临床实验结果表明，恩曲他滨用于HIV感染患者，有显著的病毒抑制作用，用于乙型肝炎治疗，能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。