盐酸恩曲他滨的制备方法

背景及概述^[1][2]

盐酸恩曲他滨的游离碱恩曲他滨与其他抗病毒药物合用，用于成人HIV-1感染的治疗，也用于慢性乙型肝炎的治疗。恩曲他滨I(Emtriva、FTC)与其他抗逆转录病毒药物联合用于成人HIV-1感染的治疗。恩曲他滨是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1、HIV-2及HBV均有抗病毒活性。本品口服后被磷酸化为具有细胞活性的5’-三磷酸盐，5’-三磷酸盐通过进入病毒DNA主链， 与主链结合，导致链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶及HBV-DNA聚合酶活性。

制备方法^[1]

一、恩曲他滨中间体III的制备方法(参考专利CN200410023745.6，实施例1)

720g恩曲他滨中间体IV加入7.2L二氯甲烷、20mLDMF，冷却到0～5℃，滴加氯化亚砜192mL于1.2L二氯甲烷的溶液。在10～15℃搅拌2小时，减压浓缩，然后加入2.2L甲苯并冷却待用。324g 5-氟胞嘧啶、12g硫酸铵、600mL六甲基二硅基胺烷，加入960mL甲苯，加热回流1～2小时。稍微冷却到90℃以下，滴加350mL三乙胺，加热到回流但不剧烈。滴加入上述制备的氯代物溶液，用240mL甲苯洗涤。回流2～3小时，冷却到30～35℃，滴加180mL三乙胺于水中的溶液2.9L，冷却到15～20℃，搅拌1小时，滴加正庚烷2.9L，搅拌16小时，过滤，水洗，干燥后得到恩曲他滨中间体III，504g，收率50.5％，HPLC纯度98.17％。

二、恩曲他滨盐酸盐II粗品的制备方法

三、恩曲他滨盐酸盐II的精制方法

200g恩曲他滨盐酸盐II(HPLC纯度99.03％)，加入甲醇1L，加热到55～65℃溶解，再加入异丙醚1.6L，降温到10～15℃，并搅拌1小时，搅拌的速度为60转/分钟，过滤，用异丙醚300mL洗涤两次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥4～8小时得到恩曲他滨盐酸盐II，178g，HPLC纯度99.96％，收率89.0％。

制剂^[3-4]

一、片剂制备方法：

(1)先取25g交联聚维酮加入流化床中，形成交联聚维酮微颗粒，用恩曲他滨50％ 的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；

(2)包合物的制备：β-环糊精溶解于水中配成饱和溶液，对步骤(1)中制备的载药 微颗粒进行顶喷包覆，包覆增重2％，得恩曲他滨包合物；

(3)压片：将步骤(2)中制备的包合物与微晶纤维素以及剩余的交联聚维酮混合均 匀，过60目筛，冷加工干法制粒，保持温度在10℃制粒后过18目筛，与硬脂酸镁混合，压片， 即得素片。

(4)片剂包衣：卡乐康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速搅拌，备 用；然后将步骤(3)制得的恩曲他滨素片放置包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃,设定包 衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直，将上述配置好的包衣溶液在雾化 压力0.51Mpa的条件下，均匀包覆，即得产品。      

二、恩曲他滨缓释剂

将称重(80mg)的缓释辅料(分子量为8000-15000的聚乳酸(PLA))放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入20毫克恩曲他滨，重新摇匀后真空干 燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂含 20％恩曲他滨。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为20-26天，在小鼠皮下的释药时 间为22-25天。

临床应用^[2]

1.与其他抗病毒药物和用于成人HIV-1感染的治疗；

2.用于慢性乙型肝炎的治疗。

主要参考资料

[1] CN201610898062.8 恩曲他滨氢卤酸盐的制备方法

[2] 恩曲他滨胶囊说明书

[3] CN201610560147.5 一种恩曲他滨片剂以及制备方法

[4] [中国发明] CN200710202974.8 一种治疗实体肿瘤的恩曲他滨缓释剂