替诺福韦酯

【背景及概述】^[1][2][3]

慢性乙型肝炎（CHB）是一项重大全球性健康问题，据估计全球大约有４亿人感染乙型肝炎病毒（HBV），演变为 CHB。在亚洲的某些地区，HBV的慢性感染率可高达9％～12％。据预测 约40％～50％ CHB患者可发生威胁生命的并发症，如肝硬化、终末期肝病及肝细胞肝癌（HCC），且其肝脏相关死亡风险是一般人群的22倍，因 此CHB严重危害人类健康。已有研究证实血清 HBV的DNA持续升高与肝硬化、HCC的发生密切相关。CHB抗病毒治疗能有效降 低HBV的DNA水平，从而缓解肝脏疾病，预防并发症。目前我国用于抗HBV治疗的药物有2大类，一类是干扰素，包括普通干扰素及长效干扰素；另一类是核苷（酸）类似物，包括拉米夫定、替比夫 定、恩替卡韦及阿德福韦酯。

替诺福韦酯即富马酸替诺福韦二吡呋酯，是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物，由吉列德公司研制开发。2008年，FDA批准替诺福韦酯用于慢性乙型肝炎治疗。并于2014年，经CFDA批准用于成人及≥12周岁儿童（体重需≥35kg）慢性乙型肝炎患者治疗。替诺福韦酯属于强效高耐药基因屏障药物，被国际权威肝病治疗指南推荐用于慢性乙型肝炎抗病毒的一线治疗，临床疗效卓越，耐受性佳，循证依据充分。

【规格】^[4]

富马酸替诺福韦二吡呋酯为片剂。富马酸替诺福韦二吡呋酯每片含300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯（相当于245mg替诺福韦二吡呋酯）。

【用法用量】^[4]

1) 口服推荐剂量为一次300mg，一日1次。

2）透析时剂量：接受血液透析的患者，推荐剂量为一次300mg，每7日1次，或于血液透析时间达约12小时后用药。给药时间应在血液透析后。 

【适应症】^[4]

用于与其他抗逆转录病毒药联合治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

【药理作用及作用机制】 ^[1]

替诺福韦酯是核苷酸反转录酶抑制剂替诺福韦的酯类前体药物，为5’-单磷酸核苷酸，具有广谱抗病毒作用，可抑制 HIV-1、HIV-2的反转录酶及HBV聚合酶，从而抑制病毒复制。口服后，替诺福韦酯水解为替诺福韦，后者被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者 与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后由于缺乏3’-羟基而导致DNA延长受阻，从而抑制病毒的复制。

【药代动力学】^[1]

替诺福韦口服吸收差，替诺福韦酯 是其酯类前体，肠道吸收及摄取明显增加。口服后 替诺福韦酯 生物利用度为25％～40％（取决于饮食中脂肪含量），（1.0±0.4）h后达到血药浓度，为0.3±0.09mg/l。体外试验中，替诺福韦对细胞色素P450酶影响很小。替诺福韦主要通过肾小球滤过及肾小管主动分泌排泄，在服药72h后，约70％～80％的药物以原形从尿液中排出。清除半衰期大约为17h，而细胞内半衰期更长，大约为95h，故可每天给药1次。肾功能不全 的 患者，其血药浓度明显升高，需调整替诺福韦酯剂量。根据肌酐清除率（Ccr）调整替诺福韦酯用药剂量：Ccr≥50mL/min，推荐剂量为600mg每日1次；Ccr为30～49 mL/min时，推荐剂量为600mg每48小时1次；Ccr＜30mL/min且不需要透析时，推荐剂量为600mg每72小时1次；终末期肾病需要透析时，推荐剂量为600mg每96小时1次，在血液透析后服用。肝功能异常的患者，其药动学改变不大，无需进行剂量调整。

【不良反应】^[2]

在III期临床试验102和103中，大部分患者能很好地耐受替诺福韦酯单药治疗，只有５例（1％）因不良事件终止治疗。到研究的第3年，替诺福韦酯相关不良事件维持在1％。治疗中常见的不良反应包括头痛（13％）、鼻咽炎（10％）、恶心（9％）、乏力（8％）、腹痛（7％）、腹泻（7％）、背痛（7％）和头晕（6％）等。尽管抗HIV治疗的长期随访发现替诺福韦酯能导致肾脏毒性，但在 HBV 单一感染的患者中经过 3年治疗未见有肾脏毒性报道。192周时，评估了替诺福韦酯 对亚洲人种CHB治疗的安全性，数据显示无严重不良事件发生，安全性好。HIV感染患者中替诺福韦酯治疗相关的肾脏毒性表现为肾小管损伤，导致Fanconi综合征（代谢性酸中毒，低磷酸盐血症及糖尿）。停用替诺福韦酯，肾脏毒性基本可逆，但在肾功能不全的情况下继续使用替诺福韦酯，会导致肾小管酸中毒及低磷酸盐血症。故对于HBV单一感染患者，应根据Ccr调整剂量，监测血清肌酐、磷酸盐水平及尿液情况，并尽可能避免同时使用其他肾毒性药物。在HIV感染患者中，长期应用替诺福韦酯，可出现替诺福韦酯相关性骨密度减少及软化症，而对于HBV单一感染患者的替诺福韦酯治疗，目前尚无监测骨密度等指导意见，仍有待于长期观察。

【药物相互作用】^[4]

l. 与西多福韦、阿德福韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦联用，可致上述药物和(或)本药的血清浓度升高。其可能机制为上述药物与本药经肾排泄的途径相似(肾小球滤过和肾小管主动分泌)，引起两药或任一药的肾清除降低所致。联用时应监测两药的不良反应。

2. 与洛匹那韦/利托那韦联用，可增加本药的生物利用度。联用时应监测骨完整性指标、血清氨基转移酶水平、肝肾中毒征象。

3. 与阿扎那韦联用，可能降低阿扎那韦浓度、升高本药浓度。阿扎那韦与本药联用时必须合用利托那韦，并监测本药不良反应征象，如肾功能紊乱和胃肠道症状。

4. 与去羟肌苷联用，可使后者生物利用度增加、血浆浓度升高，从而升高去羟肌苷中毒的风险。初始治疗时不推荐两者联用。联用时：①应监测与去羟肌苷相关的不良反应(神经病、腹泻、胰腺炎、乳酸中毒)，如有明显胰腺炎、症状性高乳酸血症或乳酸中毒的征象或症状，应停用去羟肌苷。②对体重60kg以上且肌酐清除率(C_cr)大于60ml/min的成人患者，去羟肌苷剂量应减至一次250mg、一日l次；对体重60kg以下且C_cr大于60ml/min者，建议去羟肌苷剂量为一次200mg、一日1次。③去羟肌苷(常稀释)和本药可在禁食状态下同服。但如本药与食物同服，则去羟肌苷(常稀释)应空腹服用，即餐于前半小时或餐后2小时服用。去羟肌苷缓释配方和本药可在禁食状态下或与便餐(400卡以下、20%以下脂肪)同服。

5. 三重核苷酸类逆转录酶抑制药联用。早期病毒学无反应(无抗病毒效应)的发生率较高，不推荐联用恩曲他滨(或拉米夫定)、阿巴卡韦和本药，或联用恩曲他滨(或拉米夫定)、去羟肌苷和本药。 

【注意事项】^[4]

1. 禁忌证 对替诺福韦或本药过敏者。

2. 慎用 HIV合并乙型肝炎病毒(HBV)感染者；女性或肥胖者；有病理性骨折史或骨质减少、骨质疏松危险者；机会性感染者；有肝病风险者；肾功能不全者；孕妇和哺乳期妇女。

3. 本药不适用于治疗慢性HBV感染。HBV和HIV合并感染的患者使用本药的安全性和疗效尚未确定，这类患者停药时应密切监测肝功能，可根据病情适时开始抗乙型肝炎治疗。

4. 与肾毒性药联用，应谨慎。 

【制备】^[4]

方法1：以（R）‑缩水甘油为原料，经氢化、环合得(R)‑碳酸丙烯酯，然后再与腺嘌呤缩合，得到的产品在叔丁醇锂作用下与对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯进行烷基化，最后用三甲基溴硅烷水解，再与氯甲基异丙基碳酸酯缩合得替诺福韦酯：

方法2：以(R)‑乳酸甲酯为原料，与对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二异丙基酯缩合，得到2‑O‑(二异丙基氧基‑膦酰基‑甲基)‑（R）‑乳酸甲酯，再用硼氢化钠还原得2‑O‑（二异丙基氧基‑膦酰基‑甲基）‑（R）‑丙醇，用对甲苯磺酰氯保护得2‑O‑（二异丙基氧基‑膦酰基‑甲基）‑（R）‑丙基对甲苯磺酸酯，再与腺嘌呤缩合得(R)‑9‑[2‑（二异丙基‑膦酰‑）甲氧基丙基]腺嘌呤，经三甲基溴硅烷水解，再与氯甲基异丙基碳酸酯缩合得替诺福韦酯：

方法3：以(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇为原料与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯反应后，再经水解、缩合得(R)-2-O-[双(异丙氧基羰基氧基甲基)膦酰基-甲基]-1-氨基-2-丙醇(IV)，所得式(IV)化合物与5-氨基-4，6-二氯嘧啶缩合，经关环、氨解制得替诺福韦酯：

【主要参考资料】

[1] 官毅红. 替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的进展[J]. 海峡药学, 2016, 28(8): 223-224.

[2] 张久聪, 聂青和. 治疗慢性乙型肝炎新药-替诺福韦酯[J]. 世界華人消化雜誌, 2008, 16(24): 2679-2688.

[3] 徐瑾. 替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展[J]. 医学理论与实践, 2016, 29(7): 873-874.

[4] 杨勤;邹海华;刘剑;胡键.替诺福韦酯合成新工艺. CN201310281153.3 ，申请日2013-07-05