新型无环核苷(酸)类似物——替诺福韦酯

概述

替诺福韦酯(TDF)是一种新型的无环核苷(酸)类似物，于2001年被美国FDA批准治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。目前该化合物已经是广泛使用的治疗HIV的核苷(酸)类逆转录酶抑制剂之一。替诺福韦酯在临床实践中的效果，良好的适用性和合适的剂量均使其成为一线治疗的最流行药物之一。已有临床研究显示，替诺福韦酯对合并感染HIV及乙型肝炎病毒(HBV)的患者具有较好的疗效[1]。

替诺福韦酯与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。它的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链。进而用于治疗HIV、HBV感染，和其他逆转录酶抑制剂合还可用于HIV-1感染、乙肝的治疗。

原理

替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2h内替诺福韦达血药峰值。替诺福韦与食物服时生物利用度可增大约40%，替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10h，可1天给药1次。由于该药不经CYP450酶系代谢，因此，由该酶引起的与其他药物间相互作用的可能性很小。该药主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70%～80%以原形经尿液排出体外。

生产工艺

文献报道的替诺福韦酯的产业化生产工艺[2]包括下列步骤：(1)以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料，制得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；(2)所得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；(3)所得R-9[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤水解得到替诺福韦；(4)所得替诺福韦在三乙胺催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得替诺福韦酯。本发明工艺成本低，工艺安全，产品质量好，适于产业化生产。

至于相关的组合物制备如替诺福韦酯与恩曲他滨的药物组合物，这涉及一种用于抗病毒感染的药物组合物及制备方法。该药物组合物包含式的替诺福韦酯及其药学上可接受的盐和恩曲他滨，该药物组合物比单独用药具有更好的抗病毒治疗效果，安全性更高，毒性更小，并能提高患者的依从性[3]。

相关研究

研究表明，替诺福韦酯具有良好的抗HIV，HBV作用以及服 药方便，耐受性好，药物之间相互作用少等特点，已被批准治疗HIV感染，但上市后观察到可引起肾功能损害，包括血清肌酐水平升高，低磷酸盐血症，肾功能不 全，肾功能衰竭和范可尼综合征等。替诺福韦酯相关肾功能损害不容忽视，应该引起重视[4]。

为探讨富马酸替诺福韦酯对体外培养小鼠胚胎前体成骨样细胞MC3T3-E1增殖、凋亡及矿化的影响。以 体外培养MC3T3-E1细胞为实验材料，分为正常细胞对照组、二甲基亚砜对照组、替诺福韦酯处理组(50 nM、500 nM、5000 nM、50000 nM、250000 nM、500000 nM)，干预24 h、48 h。cell counting kit-8(CCK8)试剂盒检测细胞增殖抑制率，ANNEXIN V/7AAD凋亡试剂盒检测细胞凋亡率，茜红素染色检测钙结节形成。结果 发现，替诺福韦酯对MC3T3-E1成骨细胞的增殖和凋亡的影响受TDF浓度和干扰时间的影响，即低浓度对增殖和凋亡无影响，高浓度抑制增殖并促进凋亡，并随干扰时间增加，增殖抑制率和促凋亡率增大，并抑制MC3T3-E1成骨细胞钙结节形成。 在血药浓度(约500 nM)时，替诺福韦酯对MC3T3-E1成骨细胞增殖和凋亡无影响，但抑制钙结节形成，进而影响成骨，可能是导致替诺福韦酯相关性骨量减少和骨质疏松的因素之一[5]。

参考文献

[1]张久聪,聂青和.治疗慢性乙型肝炎新药-替诺福韦酯[J].世界华人消化杂志, 2008, 16(24):10.DOI:10.3969/j.issn.1009-3079.2008.24.001.

[2]姜维斌,洪梅林.一种替诺福韦酯的产业化生产工艺:CN 201010185710[P][2024-02-14].DOI:CN101870713 A.

[3]钟春华,孙长安,陈刚胜,等.一种替诺福韦酯与恩曲他滨的药物组合物及其制备方法:CN201911416938.0[P].CN110917197A.

[4]张莉,沈银忠.替诺福韦酯相关肾功能损害的研究进展[J].上海医药, 2011, 32(11):539-541.DOI:10.3969/j.issn.1006-1533.2011.11.006.

[5]陈宗锋,赵汝岗,张强,等.替诺福韦酯对小鼠成骨细胞MC3T3-E1增殖、凋亡及矿化的影响[J].中国骨质疏松杂志, 2016, 22(005):596-601.DOI:10.3969/j.issn.1006-7108.2016.05.018.