一文搞懂：替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）、艾米替诺福韦（TMF）
发布日期:2021/8/3 10:56:06
首先了解一下乙肝，乙肝是由乙型肝炎病毒感染导致的可威胁生命的感染性疾病，全世界约有2亿5千万乙肝病毒携带者。
乙型肝炎病毒可造成慢性感染，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约有9300万人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约有2000万人。
每年因乙肝病毒感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)而死亡的人数约有100万。在肝细胞癌中，有约45%是因CHB所致。在肝硬化中，有约30%是因CHB所致。
HBV感染肝细胞的机制比较复杂，目前研究结果揭示可能的机制是：HBV由其包膜蛋白(S基因区编码的大蛋白、中蛋白和小蛋白组成的复合物)与肝细胞细胞膜上相应的受体特异性的结合，进人体细胞。随即释放核衣壳，进入细胞核。
在细胞核内，以病毒负链DNA为模板，形成共价闭合环状DNA。经过转录形成长度不同的RNA,再翻译组装成不同的病毒抗原，最后释放出病毒颗粒。
HBV致病机制（来源：文献2）
当前乙肝领域的主要指南，包括我国2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》和美国肝病学会( AASLD)、欧洲肝脏学会(EASL)及亚太肝病学会 （APASL)三大学会的指南，都明确指出：治疗慢性乙型肝炎的主要目标，是长期抑制HBV复制，减轻肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长生存时间。
如何才能长期抑制病毒复制呢？就现有的抗病毒药物而言，有干扰素和核苷类药物两大类。
聚乙二醇化干扰素( (Pegylated interferon,PEG-FN)是被大家认可的一线药物，治疗疗程相对固定，部分患者在治疗后能实现持久免疫控制。在将来一段时期内，至少在新的免疫调节剂问世之前，在慢性乙肝的治疗中，PEG-FN都有非常重要的地位。
另一类核苷类药物（NAS）没有明确的治疗疗程需要长期用药。临床研究显示，核苷类药物持续抑制 HBV DNA可减轻或使肝脏炎症消失，还可逆转肝纤维化、肝硬化。研究还证实持续病毒学应答能降低肝硬化患者的死亡率，减少肝癌发生率，改善患者的临床结局的。
核苷类抗病毒药物是近些年オ发展起来的一大类药物，现如今在国内国际医药市场上已成为令人瞩目的药品之一。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(富马酸替诺福韦酯、替诺福韦酯、简称TDF)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，由美国吉利德研发，美国FDA分别与2001年和2008年批准其用于治疗艾滋病(H)和成人的慢性乙型肝炎( chronic hepatistis B,CHB)。
2009年11月吉利德与GSK签署了专利使用权转让协议，由GSK负责该产品抗乙肝领域在中国、日本和沙特阿拉伯市场的注册和推广。
目前，包括中国在内的100多个国家已批准TDF用于艾滋病的治疗，而美国等30多个国家和地区已批准TDF治疗CHB的适应症。2013年10月，获原 CFDA 批准用于治疗成人及 12 岁以上青少年乙肝患者。
据南方医科大学南方医院感染内科主任医师、教授、博士生导师，国内著名的传染病学专家介绍，从临床应用经验，替诺福韦的药效可能比恩替卡韦更强。
恩替卡韦约有10%的患者效应欠佳，治疗1年一般试剂检查病毒3次方iu/ml不再降低，换用替诺福韦3个月大都会病毒转阴。替诺福韦治疗1年效应欠佳的罕见。替诺福韦病毒降低比恩替卡韦可能较快。
替诺福韦艾拉酚胺富马酸（又名：磷丙替诺福韦、富马酸丙酚替诺福韦，简称TAF），由吉利德公司研发出的TDF下一代产品。
2016年11月10日TAF获得FDA批准上市。2016年12月19日获得当时PMDA（中国国家药监局）批准上市，2017年1月9日获得EMA批准上市，成为欧洲地区近10年来获准上市的首个乙肝药物。
TAF( Vemlidy)可以经主动转运入肝，且代谢途径中的关键酶羧酸酯主要在HBV感染的肝细胞中表达，所以TAF有一定的靶向性，使得较低剂量的TAF即可代谢为足够浓度的 TFV-DP发挥抗病毒效力。
有细胞实验表明，人原代肝细胞经TAF处理24小时后，细胞内的TFV-DP的水平是TDF处理组的20倍。因此，相对于TDF而言，TAF临床给药剂量更小，且更容易进入细胞发挥药效，抗病毒疗效更强，不良反应减小。
艾米替诺福韦（艾美酚胺替诺福韦片，简称TMF，商品名：恒沐）与TDF相比，同样是新一代核苷类抗病毒产品，由国内药企江苏豪森药业集团研发。
2021年6月22日晚，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新审评信息，豪森药业1类新药艾米替诺福韦片获批上市。
TMF的分子结构与吉利德的富马酸丙酚替诺福韦（TAF）极其相似。
TMF比TAF多了一个甲基，使得TMF的脂溶性和对细胞膜的穿透性有一定提升，半衰期延长，体外实验表明，EC50略优于TAF。
2018年12月6日，豪森启动 HS-10234 用于治疗慢性乙肝的性和性的多中心 III 期临床，主要评估该在研新药对比富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的性和治疗。
2021年第30届亚太肝病研究学会(APASL)年会于2021年2月4日至6日在泰国曼谷举行(远程)，南方医科大学南方医院研究人员与江苏豪森药业集团有限公司（翰森制药经营主体）联合发表了该药在中国 CHB 患者中进行的大型Ⅲ期临床研究 48 周结果。
此研究属于随机、双盲、非劣效性临床试验在中国，在49 家研究中心开展，共入组 1005 例受试者，受试者以 2:1 的比例随机分配至试验组（艾米替诺福韦 25 mg）或对照组（TDF 300 mg），主要疗效指标是第 48 周时血清 HBV DNA<20 IU/mL 的受试者比例，关键安全性指标是评价第 48 周时骨密度和血肌酐自基线的变化。
48 周结果显示，实验组疗效均非劣于对照组，实验组安全性明显优于对照组，达到了主要疗效终点。
参考：
1.马倩倩. 核苷类药物治疗慢性乙型肝炎患者肾功能变化的临床研究[D]. 南方医科大学, 2019.
2.王帅. 富马酸替诺福韦酯和富马酸替诺福韦艾拉酚胺合成研究[D]. 中国医药工业研究总院, 2018.
3.Block T M, Guo H, Guo J T. Molecular virology of hepatitis B virus for clinicians[J]. Clinics in liver disease, 2007, 11(4): 685-706.
4.豪森第5个1类新药，中国首个原研抗乙肝病毒药物「艾米替诺福韦」获批上市！
