伊米苷酶的药理作用

背景及概述[1-2]

戈谢病(Gaucherdisease)是近50种遗传性溶酶体贮积病(LSDs)中最常见的酶缺失疾病，1882年由法国医生PhilippeGaucher首先报道而得名。戈谢病属于罕见疾病，全世界约有4～6万患者。由于伊米苷酶酶替代治疗价格昂贵，国内起步较晚。世界健康基金会援助项目和中华慈善总会罕见病救助办公室自1999年起为中国的戈谢病患者提供免费伊米苷酶治疗，迄今为止已有百余患者改善了生活质量。伊米苷酶，商品名Cerezym思而赞•，分别在美国(1994年)和欧洲(1997年)获得上市批准，用于治疗1型戈谢病。其他国家也相继批准临床使用。其化学名称是β-D葡萄糖基-N-酰基鞘氨醇葡萄糖水解酶，分子式是C2532H3845N671O711S16，相对分子质量为60430。本品为白色至类白色的冻干粉末。由于缺少药物不相容性试验，该产品不可与其他药物混合使用。

产品

药理作用机制[2]

伊米苷酶是人类细胞内的糖蛋白酶-葡糖脑苷脂酶的类似物，是一种单体糖蛋白，含有一个497个氨基酸组成的催化核心。它是经由重组DNA技术生产而成。伊米苷酶可催化糖脂葡萄糖脑苷脂水解为葡萄糖和脑苷脂。通过静脉滴注，给戈谢病患者提供外源的葡糖脑苷脂酶，达到替代效果，让溶酶体吸收该酶并降解溶酶体中的葡萄糖脑苷脂，从而部分的逆转和防止戈谢病的主要症状的发生。

药动学[2]

按每千克体重7.5，15，30，60U静脉点滴伊米苷酶后，30min内酶活性稳定，以后血浆酶活性很快下降，消除半衰期3.6～10.4min，血浆清除率为9.8～20.3mLmin-1[(14.5±4.0)mLmin-1]，分布容积0.09～0.15Lkg-1[(0.12±0.02)Lkg-1]。用小鼠进行药物生物分布的研究显示，静脉推注20min后，可以跟踪到50%的伊米苷酶活性在身体各个器官中分布，其中90%集中在肝脏。另外用小鼠Kupffer细胞稳定性研究数据显示，药物存在于肝细胞的两个部位中，一是存在于胞浆中，半衰期相对较短(3～4h)；也可能存在于溶酶体中，半衰期较长(大于3d)。后者提示其在肝细胞中存在约2周，允许每隔数周滴注1次的用法。以上结果显示，伊米苷酶对受戈谢病影响的组织有一定靶向性。

临床评价[2]

1999年到2005年，一项对65例患者使用伊米苷酶ERT治疗1到2年的研究表明，患者血红蛋白和血小板均显著增加，肝、脾体积均显著缩小，肝脏体积治疗1年回缩近25%、2年回缩近40%；脾脏体积1年回缩近40%、2年回缩近60%。体格发育速度加快，骨痛缓解，从而改善了生存质量。1993年欧洲一组33例患者使用ERT的研究表明，大部分患者在ERT1年内血小板恢复正常；血红蛋白恢复最早，约在6～12个月期间；肝容积6个月可缩小6.2cm，12个月缩小5.6cm；脾容积6个月可缩小10cm，12个月缩小6.8cm，唯有骨骼变化甚微。国内外应用伊米苷酶ERT治疗戈谢病结果一致。

适应证和用量用法[2]

用于确诊患有导致下列一种或多种病症的1型戈谢病的儿童及成人患者的长期酶替代疗法：贫血、血小板较少、骨病、肝肿大或脾肿大。静脉滴注，滴注时间为1～2h。剂量应根据患者个体情况调整，初始剂量范围为2.5Ukg-1，每周3次。常规剂量为60Ukg-1每2周1次，2年后若达到治疗目标，维持45Ukg-1每2周1次的剂量。病情严重时，可根据情况调高剂量和给药次数。

不良反应[2]

儿童常见不良反应有：呼吸困难、发热、恶心、潮红、呕吐和咳嗽，而青少年和成人常见不良反应为头痛、瘙痒和皮疹。已有暂时性外周水肿的报告。

注意事项[2]

①本品在2～16岁之间的患者中的安全性和有效性已经明确。并已经用于年龄不足2岁的患者，但安全性和有效性尚未明确。②老年患者用药的安全性和有效性尚未明确。③根据药物安全测试的结果，单独和重复剂量都没有显示药物具有毒性和致突变性，尚未进行注射用伊米苷酶的动物生殖毒性试验，其妊娠期用药安全分类C级。尚不清楚药物在乳汁中是否存在，哺乳期妇女应慎用。④对驾驶和机械操作没有可察觉的影响。⑤在不到1%的患者人群中，伊米苷酶治疗期间出现肺动脉高压和肺炎，为戈谢病的已知并发症。⑥约15%的患者在年治疗期间出现抗伊米苷酶IgG抗体，约46%的IgG抗体阳性患者出现过敏症状，建议在年治疗期间定期监测患者的IgG抗体的形成，出现过敏症状的患者应谨慎，多数在降低滴注速率以及采用抗组胺药或皮质类固醇预治疗后可成功地继续进行治疗。出现IgG抗体的患者对血清酶水平有明显影响，可导致分布容积及清除率下降和清除半衰期延长。

药物相互作用和药物过量[2]

目前没有与已知药物间的相互作用资料。已有报道每2周剂量达240Ukg-1的用药经验，未见明显毒性。

规格和贮存[2]

伊米苷酶为注射用冻干粉，有200u和400u两种规格。应在2～8℃避光保存。配制后的溶液应立即使用，保存不得超过24h。

主要参考资料

[1] 我院伊米苷酶用药分析及其对罕见病用药保障体系的启示

[2] 戈谢病及其酶替代治疗药物———伊米苷酶