二苯乙内酰脲的作用与用途

背景及概述^[1]

苯妥英钠（二苯乙内酰脲）(PhenytoinSodium，PHT-Na)又名大仑丁，系二苯乙内酰脲类钠盐，是抗癫痫大发作的首选药物。常用于抗癫痫、抗心律失常、抗三叉神经痛、抗轻度高血压。由于PHT-Na有广泛的生物学活性和药理治疗作用，临床上也常将其用于其它疾病的治疗，许多以前的副作用，现在都被试用于相关疾病的治疗上，并取得了良好效果。

制剂^[2]

片剂：50mg，100mg。粉针剂：100mg，250mg。

作用与用途^[1-2]

二苯乙内酰脲对大脑皮质运动区有高度选择性的抑制作用，防止异常放电的传播，从而抗癫痫。其作用机制尚未完全阐明，可能主要与稳定细胞膜，减少高频放电的扩散有关。亦可能本品能增加脑中抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的含量有关。用于癫痫的大发作、局限性发作有较好的疗效，对精神性发作次之，对小发作无效。此外还用于治疗三叉神经痛和坐骨神经痛、抗心律失常和轻症高血压的治疗。

1. 促进伤口愈合

苯妥英钠（二苯乙内酰脲）在临床应用中发现有牙龈增生的副作用，1958年Shapiro首次将苯妥英钠（二苯乙内酰脲）应用于牙龈创面的治疗，发现苯妥英钠确能促进创面的愈合。临床上已有将其用于治疗创面愈合的报道，并取得了理想效果。近十多年来的研究证明，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）促进创面愈合的机制主要有以下几方面：①减轻创面炎症的反应。苯妥英钠（二苯乙内酰脲）具有稳定溶酶体膜，抗脂质过氧化作用，抑制前列腺素的产生。在临床应用中往往能减轻局部的疼痛、水肿，减少炎性渗出。②加速肉芽组织的生长。苯妥英钠能降低胶原酶的合成与释放，促进成纤维细胞的增殖，激活巨噬细胞，增强生长因子的活性水平。在应用中能使肉芽组织生长增快，改善局部血液循环，加速创面的愈合。③减轻创面的感染。苯妥英钠（二苯乙内酰脲）为碱性药物，它变了创面局部pH值，使创面不利于细菌的生长；苯妥英钠（二苯乙内酰脲）使肉芽组织生长增快，增强局部抗感染能力；苯妥英钠（二苯乙内酰脲）对革兰氏阴性杆菌有直接抑制作用，应用苯妥英钠（二苯乙内酰脲）后，创面细菌多能减少或阴转。基于此，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）现已多方面应用于下肢溃疡、骨髓炎窦道、麻风溃疡、糖尿病皮肤溃疡、口腔溃疡、褥疮、宫颈癌放疗后手术伤口愈合及外伤创面愈合困难等，都取得了较好效果。近年还有将0.5%聚维酮碘溶液与苯妥英钠（二苯乙内酰脲）合用，能更有效的提高延迟愈合创面的疗效，而用于延迟愈合伤口的治疗。此外，有研究表明，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）对大鼠冰乙酸烧灼性胃溃疡有明显的抑制作用，与雷尼替丁的保护作用相近，提示它可能在胃溃疡面愈合治疗中也有一定的促进作用。

2. 治疗偏头痛

研究证明，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）作为生物电调节剂治疗偏头痛，特别是伴随神经症的偏头痛病人，疗效显著。实验发现，典型偏头痛及非典型偏头痛有效率为74.36%，所有神经症治疗有效的病人其偏头痛治疗均有效。偏头痛的发病机制与血管活性物质的增多、脑内神经元活动突然活跃或和直接作用于肾上腺素能神经末梢有关，并与存在于中枢神经系统(CNS)中的内源性调整疼痛信号传递机制水平变化有关。国外研究证实，疼痛与轴突的发放与突触的传递密切关联，苯妥英钠作用与轴突的发放和突触传递成正比，即发放越多作用越大，因其增加膜的稳定性，低浓度时并不干扰正常功能，而当神经元比止常情况更敏感时，如在局部外伤和缺血的情况下，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）具有特殊的保护机能，从而使疼痛减轻或消失。近年，有报道采用针刺结合西药西比灵和苯妥英钠（二苯乙内酰脲）治疗偏头痛，也取得了较满意的疗效，且疗效优于单用针刺和单用西药。

3. 治疗眩晕症

近年有研究表明，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）也可作为抗眩晕药应用于临床。苯妥英钠（二苯乙内酰脲）的抗眩晕作用也可能同利多卡因一样，是由于其对中枢神经及周围神经的膜具有稳定作用所致。苯妥英钠（二苯乙内酰脲）主要通过增加K+的主动内流及Na+的主动外流而实现膜电位的稳定，从而调节了神经功能，使内耳水肿减轻。此外其抗眩晕作用也可能与抑制了脑干的突触传递，特别是多突触末梢的冲动传递有关。另外，部分经利多卡因治疗无效的眩晕症患者，改用苯妥英钠（二苯乙内酰脲）治疗后仍有效，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）治疗眩晕症患者，一般用药2～3d症状即消失〔20〕。因此，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）可作为抗眩晕药应用于临床，值得推广。

4. 治疗呃逆

呃逆可以是一种温和的暂时症状，可以是消化道炎症的唯一症状，也可以由神经官能症、中枢神经系统疾病、心脏病、肾功能衰竭、呼吸道疾病、传染病引起。但无论病因是什么，其病理是膈神经过度兴奋，发放冲动，引起膈肌痉挛。实验证实，静脉注射苯妥英钠（二苯乙内酰脲）可使顽固性呃逆消失，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）不引起催眠、不影响病人的智力、价廉易得，不失为治疗呃逆症状之良药。此外，由于顽固性呃逆病人往往有精神因素在起作用，这在老年病人中尤为明显。而有些方法在老年病人中不太适用，如刺激迷走神经反射法、屏气等。所以，近年有学者对老年顽固性呃逆采用苯妥英钠（二苯乙内酰脲）治疗取得了极好的效果，而且副作用小，使用方便。

5. 治疗心脑血管疾病

1）治疗急性脑梗死　有研究表明，将苯妥英钠（二苯乙内酰脲）用于治疗急性脑梗死，取得了较好疗效。治疗急性脑梗死目前主要集中在两种药物上：一类是神经保护剂，另一类诱导缺血再灌注药物。而缺血再灌注是神经功能恢复的前提条件。因此增加脑血流量，降低脑细胞耗氧量和及时保护脑神经细胞是关键。而苯妥英钠（二苯乙内酰脲）可从3个方面保护脑组织：①稳定神经细胞膜上的兴奋阈值，改善和恢复脑缺血区的脑电活动；②扩张脑血管，增加血流量，增加脑能量储存并降低脑组织耗氧率，保护神经细胞；③通过提高钠、钙泵活性，减少钙在细胞内蓄积，防止再灌注损伤。这些积极效应使苯妥英钠（二苯乙内酰脲）在脑梗死的治疗过程中，起到缺血后逆转脑损伤的作用，有利于神经功能的恢复，减轻后遗症和减少梗死后合并癫痫。有动物实验表明，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）对缺血再灌注脑损伤有保护作用，其拮抗缺血再灌注脑损伤的机制与其抑制Fas基因表达从而减少缺血诱导的神经细胞凋亡有关。近年有研究通过对急性脑梗死患者的临床疗效、SPECT局部脑血流改变的观察表明，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）能明显改善脑梗死后病灶局部脑血流的下降和继发的缺血性损害，促进临床神经功能的恢复〔26〕。

2）其它心脑血管疾病　此外，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）还对其它心脑血管疾病的治疗及预防有意义。心脑血管病发生的主要原因是动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化的发生和发展与血清中HDL-C降低有关。文献报道苯妥英钠（二苯乙内酰脲）可使血清中HDL-C水平升高，因而能阻止动脉粥样硬化，预防心肌梗死和中风的发生。研究证明，患者用药后，血清中HDL-C水平比治疗前明显增高，而TC、TG、LDL-C水平均无明显变化。血清HDL-C升高与TC降低无疑对防治脑血管病有一定的临床意义。此外，血清HDL-C能防止胆固醇在细胞内聚集，可将细胞内和周围组织中的胆固醇转移至肝脏进行分解排泄或借助于竞争细胞受体而阻止LDL-C进入细胞内，这种作用对心脑血管有保护作用。关于苯妥英钠（二苯乙内酰脲）使血清HDL-C升高的机理，一般认为能与肝脏微粒体酶的诱导有关，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）刺激肝脏网状内皮细胞并促使其增生，促进HDL-C生成。另外，已知血浆纤维蛋白原(Fg)增加是缺血性心脑血管病的一个重要危险因素，因而防止血浆Fg水平增高对于预防和治疗缺血性心脑血管病具有重要意义。研究表明，持续口服苯妥英钠（二苯乙内酰脲）30天以上，可以明显降低血浆Fg水平，而且服药剂量小，无明显不良反应，适合长期预防用药，可防治脑梗塞、心肌梗塞及深部静脉血栓形成等血栓所致疾病。近年研究发现苯妥英钠（二苯乙内酰脲）可以通过激活巨噬细胞而促进大鼠心肌梗死区的组织修复过程，并且对非梗死区的胶原代谢无明显影响，但其对人类急性心肌梗死后的组织修复过程的影响尚待深入研究。

6. 在烧伤中的应用

研究表明，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）粉剂外敷治疗Ⅱ°烧伤具有显著的效果。其机理在于：(1)烧伤后，创面上大量的神经纤维末梢受损伤，而损伤部位的神经产生自发性异位冲动是引起疼痛的主要原因，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）却能直接抑制神经受伤部位产生的自发性神经异位冲动，所以能迅速缓解疼痛；(2)苯妥英钠（二苯乙内酰脲）能抑制脂性过氧化物的量，从而减少肉芽肿组织和渗出液的形成，二者为炎症反应的表现；(3)苯妥英钠（二苯乙内酰脲）能刺激烧伤创面纤维母细胞增生，增加胶原合成，胶原含量及肉芽组织的成熟，抑制胶原酶及胶原肽酶的活性，加快烧伤创面的愈合。

7. 治疗精神分裂症幻听

临床实验证明，对存在各类幻听的精神分裂症病人，在常规抗精神病药物治疗的基础上，加用苯妥英钠（二苯乙内酰脲），结果发现加用苯妥英钠（二苯乙内酰脲）者的疗效显著较好，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）对精神分裂症幻听有很好的疗效。海马GABA神经元的缺少会导致边缘系统多巴胺(DA)活动的脱抑制，多巴胺活动增强导致了包括幻听在内的一系列精神症状的产生。而苯妥英钠（二苯乙内酰脲）能增加脑中抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的含量，这就是它治疗幻听的生物学基础。

8. 治疗海洛因依赖者戒断症状

据研究表明，海洛因依赖者的成瘾性和耐受性多是中枢神经系统反跳性兴奋或抑制的结果，是植物神经功能紊乱，相关神经核团如蓝斑核异常放电所致，也与诱导中枢神经系统内GABA受体复合物的结构变化有关。苯妥英钠（二苯乙内酰脲）是传统抗癫痫药，它能减少神经细胞内钙离子内流，并促进GABA的释放，故能有效抑制神经元异常放电，阻止异常冲动传播，从而减轻戒断症状。另外，有研究表明，脑内阿片μ、δ受体在吗啡依赖及非依赖大鼠均介导癫痫样反应，原发性癫痫发生与发展的病理生理过程中，有内源性阿片肽及阿片受体的参与。所以可以考虑，成瘾性疾病与癫痫的发病机制上有一定相关性。故可用抗癫痫药来治疗成瘾性疾病。研究表明，苯妥英钠对海洛因依赖者有控制戒断症状的作用，在治疗阿片类依赖者过程中，能有效减少美沙酮等替代品的使用时间，且不影响疗效，并能有效改善焦虑、渴求及稽延性戒断症状的作用。

9. 其它疾病的治疗

有资料显示，苯妥英钠（二苯乙内酰脲）在治疗肛门瘙痒、氯丙嗪所致抑郁状态、硬皮病、带状疱疹后遗神经痛及中老年慢性喘息型支气管炎等方面都取得了较好疗效。

用法与用量^[2]

1.抗癫痫：常用量每次50～100mg，每日100～300mg。极量每次300mg，每日500mg。宜从小剂量开始，酌情增量，但须注意避免过量。体重在30kg以下的小儿按每日5～10mg/kg给药，分2～3次服用。用于癫痫持续状态时，肌注每次100～250mg。如患者未用过苯妥英钠（二苯乙内酰脲）者，可用150～250mg，加5%葡萄糖注射液20～40ml，在6～10分钟缓慢静注。必要时经30分钟再注射100～150mg。

2.治疗三叉神经痛：口服每次100～200mg，每日2～3次。

3.治疗心律失常：口服每次100～200mg，每日2～3次。或静注或静滴。将本品0.125～0.25g溶于5%葡萄糖注射液20～40ml中，于5～15分钟内缓慢静注，必要时每隔5～10分钟重复静注100mg，但1天总量不超过500mg。静滴时可用同剂量溶于5%葡萄糖注射液100ml中滴注。肌注：每日200～400mg。

4.抗高血压：口服每次0.1g，每日3次。

不良反应^[2]

1.胃肠道反应有恶心、呕吐、厌食等。

2.神经系统有共济失调、视力障碍、眩晕、头痛、精神错乱等。

3.其他有牙龈增生、紫癜、白细胞减少等。

注意事项^[2]

1.为减轻胃肠道反应，应在饭后立即服用或与牛乳同服。

2.久服不可骤停，否则可使发作加剧或引起癫痫持续状态。

3.静注时不宜过快，过快易致房室传导阻滞、血管性虚脱、心动过缓和呼吸抑制。

4.小儿长期服用易引起软骨病，可服用维生素D预防。

5.孕妇及哺乳期妇女慎用。

制备^[3]

苯甲醛在维生素B1催化下合成安息香，然后用三氯化铁氧化制取二苯乙二酮，再与与尿素反应得到苯妥英，最后与氢氧化钠成盐生成苯妥英钠（二苯乙内酰脲）。合成苯妥英钠（二苯乙内酰脲）的反应式如下：

1）安息香的合成

向25mL三颈瓶中加入0.8g维生素B1、2mL蒸馏水和8mL95%乙醇，将此三颈瓶放置于冰水中冷却到0℃。将2mL冰浴的10%氢氧化钠溶液滴加到三颈瓶中，调节反应液的pH为9左右，加入5mL苯甲醛，调节使反应液的pH保持在9左右。在三颈瓶上装上回流冷凝装置，加热回流1.5h。在回流时要随时观察反应液的pH值变化，可以适量加入2mol·mL-1氢氧化钠溶液使反应液的pH值保持在8～10之间。冷却至室温，放入冰水中冷却，此时会有浅黄色晶体慢慢析出，使其结晶完全。抽滤，用冷蒸馏水洗涤晶体，用95%乙醇重结晶，干燥，得到2.32g安息香，产率为44.4％。

2）二苯乙二酮的合成

向50mL三颈瓶中依次加入9.5g三氯化铁，冰醋酸11mL，蒸馏水6mL。回流5mi后，加入2.5g安息香并使其回流1h。回流结束后，冷却至室温，再放入冰水冷却结晶，有黄色晶体慢慢析出，结晶完全时抽滤得到晶体，并用95％乙醇重结晶，干燥后得产品1.63g，产率为66.0％。

3)苯妥英钠（二苯乙内酰脲）的合成

在100mL圆底烧瓶中依此加入2.0g二苯乙二酮，10mL95%乙醇，20mL蒸馏水，1.0g尿素，加热后分批加入6mL20%的氢氧化钠溶液使其完全溶解，颜色由淡黄色变成棕黄色。然后装上回流装置搅拌加热回流80min。反应完毕倾入30mL沸水中，加入活性炭，煮沸10min，趁热抽滤。滤液放置至40℃左右时用10%的盐酸调至pH为6左右，放置冷却析出晶体，抽滤，晶体用少量水洗，得到苯妥英粗品2.40g。在100mL圆底烧瓶中加入苯妥英粗品和10mL蒸馏水，水浴上温热至45℃左右，搅拌下滴加20％的氢氧化钠溶液至悬浊液完全溶解（此时pH约在11～12之间），放入活性炭继续加热脱色5min，趁热抽滤，得到的滤液转移到100mL烧杯中放入冰箱内冷却结晶，抽滤，干燥得到0.81g苯妥英钠（二苯乙内酰脲），产率为30.8％。

主要参考资料

[1] 苯妥英钠（二苯乙内酰脲）临床应用概述

[2] 全科医生药物手册

[3] 苯妥英钠的合成