上海交大和山东大学强强联合，打破领域经典认知，揭示戊二酸生物分解新途径

2018年5月29日，上海交通大学许平课题组与山东大学高超课题组合作在Nature Communications上在线发表了题为“Increased glutarate production by blocking the glutaryl-CoA dehydrogenation pathway and a catabolic pathway involving L-2-hydroxyglutarate”的研究论文。研究人员发现，脓毒假单胞菌KT 2440一种新型戊二酸分解途径，涉及L-2-羟基戊二酸(L-2-HG)，这是由2-酮戊二酸(2-KG)产生的一种异常代谢物。该研究揭示L-2-HG合成代谢和分解代谢是PPT 2440中戊二酰辅酶A脱氢途径的代谢性替代物，L-赖氨酸既具有产酮作用，又具有葡糖生成作用。

L-2-羟基戊二酸盐(L-2-HG)是多种2-酮戊二酸(2-KG)依赖的双加氧酶的竞争性抑制剂，参与广泛的生物学过程，包括脯氨酰羟化酶(PHD)和组蛋白去甲基化酶。与其镜像对映体D-2-羟基亮氨酸(D-2-HG)，L-2-HG一样，也被认为是致病的异常代谢物。酸性pH能促进正常细胞和恶性细胞在缺氧条件下产生L-2-HG。目前，人们普遍认为L-2-HG完全是由乳酸脱氢酶和苹果酸脱氢酶还原2-KG产生的。

戊二酸在动物，植物，和微生物中是一种重要的代谢物。它分布在不同的生境中，可在多种氨基酸(如L-赖氨酸、L-羟基赖氨酸和L-色氨酸)和芳香化合物(如烟酸和苯甲酸)的生物分解过程中产生。目前唯一报道的戊二醛分解代谢途径是戊二酰辅酶A(CoA)脱氢途径。在这个经典的途径中，戊二酸首先被转化为戊二酰-CoA 。然后，戊二醛-CoA脱氢酶(GDH)催化戊二酰-CoA的α，β-脱氢制谷氨酸-CoA，以及谷氨酰-CoA脱羧巴豆酰基-CoA和二恶英。巴豆酰-辅酶A随后被转化为乙酰乙酸-辅酶A，然后转化成两个乙酰-CoA 分子。由于L-赖氨酸只能通过乙酰乙酸-辅酶A和乙酰辅酶A代谢，因此传统上认为L-赖氨酸是一种纯酮基氨基酸。

戊二酸是L-赖氨酸分解过程中产生的一种五碳化合物.已知它可以通过戊二酰辅酶A脱氢途径分解。在此，研究人员发现脓毒假单胞菌KT 2440有一个额外的戊二酸分解途径，涉及L-2-羟基戊二酸(L-2-HG)，这是由2-酮戊二酸(2-KG)产生的一种异常代谢物。在此途径中，依赖于Fe2/2-KG的戊二酸羟化酶CSID能够将戊二酸转化为L-2-HG，而L-2-HG氧化酶LhgO则能催化L-2-HG合成2-KG。研究人员构建了一株缺乏戊二酸分解代谢途径的重组菌株。以L-赖氨酸为原料合成戊二酸酯，产率为0.85 mol/mol L-赖氨酸。因此，L-2-HG合成代谢和分解代谢是PPT 2440中戊二酰辅酶A脱氢途径的代谢性替代物，L-赖氨酸既具有产酮作用，又具有葡糖生成作用。