噻唑-5-甲酸乙酯的应用

背景^[1-3]

噻唑-5-甲酸乙酯是医药中间体，所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。噻唑-5-甲酸乙酯用作有机合成试剂，用于合成药物、染料、橡胶促进剂、胶片成色、杀菌剂和染料等。噻唑类化合物已被证实具有较优的药理和生物活性，在抗肿瘤、杀菌以及抗病毒等领域得到了广泛的应用。

合成^[4][5]

合成路线1：5-溴噻唑与乙醇发生取代反应可生成噻唑-5-甲酸乙酯得率大约92%。

应用^[6][7]

用于非布司他的合成工艺研究

非布司他是由日本Teijin公司研发的用于治疗高尿酸血症及痛风的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。由于非布司他价格较为昂贵,并其在中国没有专利保护,因此探索反应条件更为温和、操作更为简便、成本更为低廉、收率更高的非布司他的合成方法具有重要的社会意义和经济意义。

非布司他的合成路线:以4-羟基苯甲醛为起始原料,经过亲核加成-消除-脱水、硫解、Hantzsch环合、甲酰化、醚化、亲核加成-消除、脱水和水解共八步反应制得目标化合物。对合成路线进行了改进,将亲核加成-消除-脱水和硫解两步反应合为一锅;将醚化、亲核加成-消除和脱水三步反应合为一锅。结果非布司他合成反应的总收率为55.9%,纯度为99.29%,比文献提高了12.9%。非布司他及其中间体的化学结构经质谱和核磁共振氢谱确证。

非布司他合成方法进行了优化,用一锅法合成了中间体4-羟基硫代苯甲酰胺和2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,并对各步反应条件进行了工艺优化。改进后的合成路线更为精简、成本相对低廉、操作简便、反应条件温和、收率较高,适用于工业化生产。

参考文献

[1]New medications in development for the treatment of hyperuricemia of gout[J].Cesar Diaz-Torné,Nuria Perez-Herrero,Fernando Perez-Ruiz.Current Opinion in Rheumatology.2015(2)

[2]Febuxostat for the treatment of gout[J].Mary Barna Bridgeman,Benjamin Chavez.Expert Opinion on Pharmacotherapy.2015(3)

[3]4,6‐Diaryl/heteroarylpyrimidin‐2(1 H)‐ones as a New Class of Xanthine Oxidase Inhibitors[J].Shiwani Shukla,Dinesh Kumar,Ritu Ojha,Manish K.Gupta,Kunal Nepali,Preet M.S.Bedi.Arch.Pharm.Chem.Life Sci..2014(7)

[4]Mechanism of Action of Colchicine in the Treatment of Gout[J].Nicola Dalbeth,Thomas J.Lauterio,Henry R.Wolfe.Clinical Therapeutics.2014(10)

[5]Body mass index,obesity,and prevalent gout in the United States in 1988–1994 and 2007–2010[J].Stephen P.Juraschek,Edgar R.Miller,Allan C.Gelber.Arthritis Care Res.2012(1)

[6]Adherence to the Mediterranean diet and serum uric acid:the ATTICA study[J].MD Kontogianni,C Chrysohoou,DB Panagiotakos,E Tsetsekou,A Zeimbekis,C Pitsavos,C Stefanadis.Scandinavian Journal of Rheumatology.2012(6)

[7]聂芳.非布司他的合成工艺研究[D].锦州医科大学,2018.