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辛弗林盐酸盐

发布日期:2018/5/25 16:20:18

【背景及概述】[1][2][3]

生物碱(alkaloids)一般是指存在于植物中的碱性含氮化合物,大多数具有含氮杂环,有旋光性和明显的生理效应。大量研究发现,在芸香科柑桔属植物中存在生物碱类化合物,主要有羟苯乙醇胺(octopamine)、辛弗林(synephrine)、酪胺(tyramine)、N-甲基酪胺(N-methyltyramine)、大麦芽碱(hordenine)等苯乙胺生物碱(phenethylamine alkaloids)。

辛弗林别名1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)乙醇;辛佛宁;辛福林碱;对羟福林;交感醇;昔奈福林;辛内弗林;1-对羟苯基-2-甲氨基乙醇;脱氧肾上腺素;對羥-Α-甲胺甲苄醇;辛弗宁;枳实提取物,辛弗林属于生物碱中的麻黄碱类,分子结构中同时含有酚羟基和氨基,因此辛弗林具有两性性质,与酸碱均能结合成盐。游离的辛弗林易溶于有机溶剂,难溶于水;其酸式盐和碱式盐则易溶于水,难溶于有机溶剂。辛弗林已收载于北欧三国药典和德国药典。目前认为,其为肾上腺素α-受体兴奋剂。辛弗林有收缩血管、产生升高血压的作用。辛弗林有较强的扩张气管和支气管的作用。麻醉猫静脉注射可完全对抗组织胺所引起的支气管收缩,对豚鼠离体气管亦有同样作用。辛弗林临床用于治疗支气管哮喘及手术和麻醉时低血压、虚脱及休克、体位性低血压等。辛弗林是21世纪天然兴奋剂,无任何副作用和阳性反应,广泛用于医药、食品、饮料等保健行业,随着化学合成药物的禁用,辛弗林的需求量和价值将会倍增。L-辛弗林存在于酸橙和柑橘的干燥幼果枳实、青皮等植物中,含量仅为0.28-2.53%。目前,市售的L-辛弗林产品纯度低,杂质多,不能应用于医药等高附加值领域。因此,研发出制备高纯度L-辛弗林成为本领域的关键。

【药理作用及应用】[3][4]

辛弗林盐酸盐可用作升压药,用于休克,用于心衰,治疗支气管哮喘及手术和麻醉时底血压,虚脱及休克,体、位低血压等;α-肾上腺素受体激动剂,血管收缩剂等。

1. 对心血管的作用

枳实、枳壳煎剂、枳实提取物、枳实注射液及其有效成分的辛弗林盐酸盐静脉注射,能显著增强麻醉犬的多种心肌收缩性和泵血功能的指标,具有强心、收缩血管、提高总外周阻力,而使左心室压力和动脉血压上升的作用。现代研究又证实枳实可浓度依赖性地提高兔主动脉张力,使主动脉平滑肌收缩。

2.对减肥的作用

辛弗林盐酸盐作为减肥促进剂,其作用机理是刺激β-3肾上腺素受体而发生脂质分解以及随后产生的生热作用。大多数含有辛弗林盐酸盐的膳食补充剂中还含有其他不同成分,主要是咖啡因、水杨酸和麻黄碱。上述多种化学成分联合作用能够提高辛弗林盐酸盐的减肥功效。以大鼠为研究对象,重复口服市售辛弗林盐酸盐含量标准化的酸橙水醇提取物,评价其食物摄取和心血管功能,发现酸橙提取物能够降低食物摄取量和体重增加,实验组动物的心电图出现异常。

3.对血压的影响

药理学中辛弗林盐酸盐被用作去充血剂,通过口服形式治疗低血压。以10个健康成年人为对象,研究含有酸橙提取物的膳食补充剂对血流动力学的影响,证明一些膳食补充剂能够提高健康、血压正常的受试者的血压和心血管兴奋作用,可能是在多组分的配方与咖啡因和其他兴奋剂协同所导致。动物实验研究已表明,辛弗林盐酸盐和酸橙提取物提高血压。连续六周服用酸橙提取物(6%辛弗林盐酸盐)和8盎司的果汁(包含大约13~14mg辛弗林盐酸盐),发现受试者的血压未产生任何显著影响,评价辛弗林盐酸盐对血压的影响可能需要更长的研究周期。也有文献报道辛弗具有显著的升压效应,加强心肌收缩力,减慢心率和增加心输出量,增加冠脉流量,增加肾血流量等。

4.对糖尿病的作用

枳实提取物对实验性糖尿病小鼠肝脏抗氧化防御功能的影响,用高、中、低剂量的枳实提取物对糖尿病小鼠进行灌胃治疗,观察肝脏的抗氧化能力及肝脏的组织形态学变化。枳实提取物治疗组与糖尿病模型组相比较,血糖水平显著降低(p<0.05),谷胱甘肽含量显著增加(p<0.05),谷胱甘肽过氧化物酶活性,丙二醛及氮氧化物含量显著降低(p<0.01),超过氧化物歧化酶活性增加。光镜下,枳实提取物治疗组肝脏组织细胞损伤较糖尿病组降低,说明枳实提取物具有增强肝脏的抗氧化能力,降低肝细胞损伤的作用。

1.对支气管的作用

通过麻醉猫,静脉注射辛弗林盐酸盐可完全对抗组胺所引起的支气管收缩;其对豚鼠离体器官亦有同样作用。

2.对抑郁症的作用

有学者通过建立小鼠尾悬挂实验和小鼠强迫游泳实验抑郁模型,对p-辛弗林盐酸盐的抗抑郁作用进行研究,以不动的失望时间为指标,灌胃剂量1~10mg/kg(0.5m L/25g体重),显著降低其不动时间。精神振奋药物可以降低不动时间,但是刺激自主活动,p-辛弗林盐酸盐灌胃剂量0.3~10mg/kg,发现小鼠的开野实验中自主活动未发生显著变化排除了是p-辛弗林盐酸盐的精神兴奋作用。p-辛弗林盐酸盐在行为绝望动物抑郁模型上有明显抗抑郁作用,可以对抗其失望行为,使得绝望行为(不动时间)降低,可能与刺激α-1肾上腺素受体有关。可能对于低血压患者的抗抑郁作用有治疗作用。

【副作用】[3]

由于辛弗林盐酸盐对肾上腺素刺激作用,所以患有严重高血压、快速性心律失常、窄角青光眼和单胺氧化酶抑制剂接受者的病人应避免给食用枳实提取物。辛弗林盐酸盐可以造成周期性偏头痛和原发性头痛。文献研究表明,含有辛弗林盐酸盐的膳食补充剂中同时含有其他如甲基黄嘌呤、麻黄碱、牛磺酸。甲基黄嘌呤毒性表现在引起颤抖,心跳过速,癫痫发作。对中枢神经有刺激作用的麻黄碱会造成的副作用有心力衰竭,中风,伴随此类物质的存在,会增加产品的副作用造成健康威胁。但在大多数含有酸橙提取物膳食补充剂中,p-辛弗林盐酸盐和其他草药成分包括咖啡因等共同存在。因此,难以评估其单独存在的副作用。以白化病小鼠为研究对象,通过自发运动实验,体温效应等评价酸橙提取物和p-辛弗林盐酸盐的急性毒性。饲喂剂量1000~5000mg/kg酸橙提取物(2.5% p-辛弗林盐酸盐),15min后,自发运动活性明显降低,p-辛弗林盐酸盐(150~2000mg/kg)15min,出现毛发直立,喘气,流涎等明显症状,自发运动活性降低,上述症状持续3~4h,均是可逆的。离体器官的尸检没有出现异常。观测到的毒性作用和相应的肾上腺素刺激有关, p-辛弗林盐酸盐不仅作用于β3-肾上腺素受体,而且作用于β2-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体。

【制备】[1][2]

辛弗林盐酸盐既可化学合成又可从植物中提取,化学合成的路线有氨基乙氰法和直接酰化法,获得的产物为DL-外消旋体,由于D-对映体可能存在副作用且难以分离,致使化学合成L-辛 弗林受到严重制约。因而,从植物中提取分离成为制备L-辛弗林的唯一方法。

方法1:一种从柑橘皮中提取辛弗林的方法,该方法包括步骤:

1)制备辛弗林粗提物:取柑橘皮渣,用乙醇水溶液提取得到辛弗林粗提物;

2)初步纯化:将辛弗林粗提物用乙酸乙酯萃取后,使用HP20树脂进行柱层析;

3)精制:将步骤2)得到的初步纯化的辛弗林用XAD18树脂进行柱层析,并通过HPLC 检测,将辛弗林纯度大于95%的洗脱液混合,冷冻干燥得白色粉末状物质即为辛 弗林。

方法2:一种制备高纯度L-辛弗林的方法,以市售枳实为原料,经溶解及抽滤、超滤除糖和蛋白质、大孔吸附树脂脱色、乙醇除寡糖、反渗透膜浓缩、冷冻干 燥,制得L-辛弗林粉末。其具体的方法步骤如下:

1)制备L-辛弗林原料液:以市售枳实为原料,用粉碎机粉碎后过20目的筛网,未过筛网的颗粒进行下一批次的粉、碎,过筛网的粉末进行提取L-辛弗林操作。按枳实粉末质量:0.05~0.1mol/L盐酸溶液体积之比为1kg∶8~10L的比例,将枳实粉末分散在0.05~0.1mol/L的盐酸水溶液中,先浸泡1~2h后, 再搅拌3~5h,进行第一次提取,接着将提取物在6000~8000r/min的条件下进行第一次离心分离10~20min,分别收集第一次离心分离上清液和沉淀;对收集的第一次离心分离沉淀,按枳实粉末质量:0.05~0.1mol/L盐酸溶液体积之比为1kg∶4~6L的比例,先将第一次离心沉淀分散于0.05~0.1mol/L盐酸水溶液中,再搅拌3~5h,进行第二次提取,接着将第二次提取物在6000 ~8000r/min的条件下进行第二次离心分离10~20min,分别收集第二次离心分离的上清液和沉 淀。对收集的第二次离心分离沉淀,用于进一步提取橙皮苷、新橙皮苷和柚皮苷;对收集的 第二次离心分离上清液,与第一次离心分离上清液合并,即为L-辛弗林原料液,用于下步制备L-辛弗林脱糖液。

2)制备L-辛弗林脱糖液:在第1)步完成之后,先将第1)步收集的L-辛弗林原料液泵入超滤器中,用截留分子量为3000~10000Da的超滤膜,在0.05~0.2MPa的压力下进行超滤分离。分别收集滤过液和 截留液,对收集的截留液,主要含有大分子糖类和蛋白质,用作发酵食用菌的添加剂;对于收集的滤过液,即为L-辛弗林脱糖液,用于下步制备L-辛弗林脱色液。

3)制备L-辛弗林脱色液:取已活化的D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂湿法装柱,按照大孔吸附树脂体积:第2)步制备出的L-辛弗林脱糖液体积的比为1L∶5~15L的比例,将第2)步制备出的L-辛弗林脱糖液泵入装有D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂的层析柱中,控制L-辛弗林脱糖液泵入流速为D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂 体积的1~5倍/小时(BV/h),进行脱色处理。处理完成后分别收集吸附色素的D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂柱和流出的柱后液;对收集的吸附色素的D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂柱,先用3~5倍树脂体积的蒸馏水冲洗。分别收集水洗液和洗涤后的吸附色素的D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂柱;对收集的水洗液,与流出的柱后液合并,即为L-辛弗林脱色液,用于下步制备L-辛弗林脱寡糖液;对收集的水洗后的吸附色素的D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂柱,用pH为 9.5~10.5、乙醇浓度为30%~60%的水溶液洗脱,洗脱液流速为1~5倍树脂体积/小时(BV/h)。分别收集洗脱液和脱附色素的D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂柱,对收集的洗脱液,含大量黄色素,用于减压浓缩回收乙醇并制备黄色素;对收集的脱附色素的 D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂柱,用3~5倍树脂体积的蒸馏水冲洗,分别收集水洗液和水洗后的脱附色素的D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂柱,对收集的水洗液,泵入水处理池进行生化处理,达标后排放;对收集的水洗后脱附色素的的 D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂柱,可用于下批次吸附色素处理。

4)制备L-辛弗林脱寡糖液:在第3)步完成之后,按第3)步制备出的L-辛弗林脱色液体积:95%乙醇体积比为 1L∶1~3L的比例,向脱色液中加入95%乙醇,搅拌10~30min后静置2~4h,过滤并收集滤液和滤渣。对收集的滤渣,用于制备高纯度寡糖;对收集的滤液,在40~55℃、真空度为-0.06MPa ~-0.09MPa的条件下,进行真空减压浓缩。分别收集真空减压浓缩液和冷凝液,对收集的冷 液,主要含乙醇,调配成乙醇浓度为30%~60%的洗脱水溶液,用于下批次洗脱黄色素;对收集的浓缩液,即为L-辛弗林脱寡糖液,用于下步制备L-辛弗林反渗透浓缩液。

5)制备L-辛弗林反渗透浓缩液:第4)步完成后,先将第4)步收集的L-辛弗林脱寡糖液泵入反渗透器中,在0.2~0.6MPa 的压力下进行反渗透浓缩。分别收集反渗透滤过液及截留液,对收集的滤过液,调节酸度后用于从下一批次的枳实粉中提取L-辛弗林;对收集的截留液,即L-辛弗林反渗透浓缩液,用于下步制备L-辛弗林冻干粉。

6)制备L-辛弗林冻干粉:第5)步完成之后,先将第5)步制备的L-辛弗林反渗透浓缩液在-10~-30℃下,预冻3~5小时,再置于冷冻干燥机中,在真空度为20~60Pa、温度为-40~-60℃的条件下,冷冻干燥24~30小时,就制备出L-辛弗林冻干粉。

7)树脂的再生:将用了10~15次后的D3520、或X-5、或NKA-12、或NKA-9大孔吸附树脂,用蒸馏水 冲洗至流出液清澈不浑浊;再依次用2~3倍树脂体积的95%乙醇、蒸馏水、5%HCl、蒸馏水、5%NaOH浸泡搅拌2h,最后用蒸馏水洗至中性,备用。

【主要参考资料】

[1] 王林婧.一种提取盐酸辛弗林的方法. CN201410647518.4,申请日2014-11-14 

[2] 颜李秀;周小华;莫卓群;冯琳;万玉萍.一种制备高纯度L-盐酸辛弗林的方法. CN201310305483.1,申请日2013-07-13

[3] 张文娟, 陶缘, 王亚军, 等. 柑橘属中生物碱盐酸辛弗林生理活性的研究进展[D]. , 2013.

[4] https://db.yaozh.com/hhw/content?cas=94-07-5

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