呋布西林的适应症

背景及概述^[1]

呋布西林(furbenicillin，呋苄青霉素)的化学名是：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(2R)-(-)-2-(2-呋喃甲酰基氨基甲酰基)氨基-2-(苯基)乙酰基]氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。呋布西林钠的分子式：C22H21N4NaO7S，分子量：508.48。呋布西林是一种半合成青霉素，与大肠杆菌、绿脓杆菌必需的PBP呈多位点结合，且结合作用较强，对大肠杆菌PBP2和PBP3有高度亲和力；对大肠杆菌PBP1α和PBP1b也有较强的亲和力；对绿脓杆菌PBP1α、PBP2、PBP3的亲和力优于哌拉西林，对PBP2、PBP3的亲和力明显强于头孢哌酮，它对绿脓杆菌具有很高活性，外膜穿透力强，是最具有应用价值的抗绿脓杆菌的酰脲类抗生素。它与β2内酰胺酶抑制剂相匹配还具有良好的药物动力学性能。临床上主要用于创面感染、败血症、呼吸道、泌尿道感染等疾病，用途广泛。呋布西林钠的合成路线主要有两条。路线1是氨苄酸法，这种方法以氨苄青霉素无水酸和α-呋喃甲酰异氰酸酯为原料，成酸后接钠得到成品。路线2为6-APA法，先合成前体酸钠的酸酐，再与6-APA钠盐缩合，得到酸后再接钠而得成品。上述两种合成路线都存在着不足之处。路线1的合成步骤复杂，合成工艺最后在水相中进行，产生大量的废水。路线2的合成路线长，反应和处理步骤多，需要使用大量有机溶剂，相转移过程中产生大量废水，对环境产生污染。

制剂规格^[2]

每瓶0.25g，0.5g。

适应证^[2]

呋布西林主要用于铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌及其他敏感菌所致的多种感染。

用法及用量^[2]

儿童剂量：静滴，50～150mg/(kg·d)，分2～4次。成人剂量：静滴，4～8g/d，分4次；严重感染，可增至12g/d。

不良反应^[2]

①青霉素类药物过敏反应较常见，包括皮疹、药物热等；过敏性休克偶见，一旦发生，必须就地抢救，予以保持气道畅通、吸氧及使用肾上腺素、糖皮质激素等治疗措施。②少数病人出现恶心、呕吐、食欲减退、上腹部不适等胃肠道反应和血清氨基转移酶升高；口周、面部和四肢皮肤麻木感；严重时有肌颤等。③静脉炎亦可见。

药物相互作用^[2]

①要注意与各种药物的相互作用。与氨基糖苷类、两性霉素B、阿司匹林及其他水杨酸盐类、注射用杆菌肽及布美他尼、卷曲霉素、卡氮芥、顺铂、环孢素、依他尼酸、巴龙霉素及多黏菌素类药物等合用或先后应用，可增加耳毒性及肾毒性。如必须合用，应监测听力及肾功能并给予剂量调整。抗组胺药、布克利嗪、赛克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类及曲美苄胺等与本品合用时，可能掩盖耳鸣、头昏、眩晕等耳毒性症状。②有报道称同时使用万古霉素和麻醉药可能出现红斑、类组织胺样潮红和过敏反应。③本品与碱性溶液有配伍禁忌，遇重金属可发生沉淀。

注意事项^[2]

①对本品和其他青霉素类药物过敏者禁用。②有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾患和高度过敏性体质者慎用。③可见皮疹、瘙痒、荨麻疹及皮肤湿疹样改变等过敏反应，偶见药物热和过敏性休克。④常见有恶心、呕吐、腹痛、上腹灼热感、腹泻、食欲缺乏等胃肠道反应。⑤少数患者可有暂时性血清丙氨酸氨基转氨酶、天门冬氨基转氨酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高肝功能异常。⑥少数患者可出现口周、面部、四肢皮肤麻木感，严重时可出现肌颤。⑦静脉给药，注射部位可出现红肿、疼痛、硬结，严重者可致血栓性静脉炎。⑧与氨基糖苷类抗生素合用有协同抗菌作用。⑨由于本品局部刺激大，不宜做肌肉注射。⑩静脉滴注，药物浓度不宜过大，且给药速度不宜太快。(11)应临时配制，不宜久置。

制备^[3]

呋布西林制备如下：反应罐A中投入20kg6-APA，4L二氯甲烷，24LBSA，于室温下(25℃)搅拌使之澄清，冷却至0℃备用。在反应罐B中投入27kg前体酸钠，200L二氯甲烷，冷却，同时加入175mlN-甲基吗啉，冷至-10℃左右，加入13L氯甲酸乙酯，搅拌45分钟，反应液呈白色稠状。在-10℃，将反应液A流加入反应液B中，温度会上升，控制不超过0℃。并料后反应30分钟，反应液逐渐会变稀。过滤反应液(控制无水)，滤液投入反应罐中，冷却，在0℃以下滴加三乙胺13L，整个过程控制在0℃以下。加毕，反应30分钟。滴加30％(g/g)磷酸20L，调pH至2.5左右，搅拌10分钟。加入75L水，搅拌10分钟后分层，弃去水层。有机相中加入75L水，加10％(g/g)碳酸钠水溶液约62.5L，调pH至8左右。分去下层二氯甲烷，加入50L二氯甲烷提取一次，再用50L乙酯提取一次有机层弃去。水相中加入100L乙酯，20℃以下滴加30％(g/g)磷酸约42.5L，调pH至2.5左右。分层，水层用25L乙酯提一次，合并乙酯层，用100L饱和盐水洗一次，加入750g炭，搅拌30分钟，过滤。滤液中加入125L水，10℃以下滴加2.5％(g/g)氢氧化钠水溶液调pH至6.5左右。分去乙酯。上层乙酯回收套用。上述水溶液先在15℃左右搅拌下真空抽除残留乙酯，维持真空10小时以上，无乙酯味后进行冷冻干燥。

主要参考资料

[1] 呋布西林钠合成工艺研究

[2] 新编妇幼专科用药速查手册

[3] CN201010218975.3呋布西林钠的合成方法