关于1-茚酮衍生物的研究进展

茚酮（茚满酮）是一类非常有用的化合物，如今已经发现有众多的天然产物都含有茚酮结构单元，其基本结构包括1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、1,3-茚二酮和茚三酮等，如图1所示。茚酮是极为重要的合成中间体，具有很高的经济价值普遍应用于精细有机化工生产中，如染料、光致变色、有机发光等材料的合成。因此，茚酮类在生物医药及工业上具有非常广泛的应用。所以探索茚酮的合成方法研究成为化学等学科工作者研究的热门领域之一，受到广泛地关注。

1-茚酮普遍存在于医药的活性分子与一些天然产物如海藻中，茚酮特别是取代类茚酮化合物是许多药品的合成前体，广泛应用于新药、特效药的研发，如乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂donepezil可用于治疗阿尔茨海默病（AD），已获美国FDA批准上市；在对indanocine的研究表明具有细胞毒性及细胞生长抑制活性，在对正常的非增值细胞不产生损害的情况下，会诱使耐药癌变细胞在稳定期发生凋亡，这在肿瘤治疗方面具有着广阔的应用前景；多酚类天然物paucifloral F及其异构体均具有潜在的抗骨质疏松活性；而从海藻类提取得到的化合物1-methoxy-6-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbaldehyde（I）和蕨类中提取物pterosin B C也均含有茚酮结构单元。

其中1-茚酮也是合成抗帕金森病新药雷沙吉兰rasagiline的重要中间体，该药已在欧洲上市，也获得了美国FDA批准。除此之外，多个1-茚酮类化合物已处于临床前或临床评价阶段，而2-茚酮是合成盐酸茚丙胺（Aprindine HCL）和头孢雷特（Ceforanide）等原料药的中间体，2-茚酮作为原料用于生物活性化合物的合成也具有非常好的工业应用前景，有望于不久的将来为人类健康服务。

1-茚酮的合成方法简介：

1、 多聚磷酸（PPA）环化法 

此法所用原料来源广泛，以多聚磷酸（PPA）为催化剂和溶剂，以不饱和酸为酰化剂，从而合成茚酮。该反应较温和，避免高温高压等危险操作，降低了合成的危险性，具备规模化生产的潜力，但产生较多废酸，对环境影响较大。例如以藜芦醛与丙二酸为原料，经Knoevenagel反应、选择性还原，最后通过PPA环化法得到5，6-二甲氧基-1-茚酮，如图：

2、 Nazarov环化法

Nazarov环化反应又称纳扎罗夫环化反应，是指二乙烯基酮类化合物经质子酸或路易斯酸作用下发生重排反应环戊烯衍生物的一类化学反应。

2007年，朱宏伟利用三氟乙酸铜为催化剂催化串联Nazarov环化亲电氟化反应，立体选择性合成含氟的1-茚酮衍生物，并对合成含氟茚酮类衍生物的方法进行了研究，实验发现，催化剂以三氟乙酸铜为，氟化剂以NFSI，合成反应如图所示：

3、 酯缩合法

5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮是合成杀虫剂茚虫威的重要中间体(s)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮的原料。杀虫剂茚虫威只有s-异构体时才具有生物活性，而(s)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮的合成则是茚虫威全合成的关键步骤。5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮作为原料在2001年由Annis G D等利用酯缩合反应得到，反应如图所示：

4、 分子内傅-克（Friedel-Crafts）环化法

该法是指芳香烃在无水AlCl3、ZnCl2或FeCl3等路易斯酸Lewis催化下，芳环上的氢原子被烷基或酰基所取代的酰化反应，被普遍用于芳香酮等有机中间体的制备。在2008年，由戴立言等研究了傅-克环化法合成6-氟-2-甲基茚酮。该中间体是非甾体抗炎药舒林酸的重要中间体，以对氟氯苄与甲基丙二酸二乙酯为原料，通过缩合，再经碱性水解、脱羧、SOCl2酰氯化，后进行分子内Friedel-Crafts 酰基化反应得到，反应的总收率57.0%。如图所示。

5、 光化学方法

该法是通过光诱导，光解产物吸收光子后，变为单线激发态，经过系间串越生成三线态，接着发生分子内氢转移，进而变为Z/E两种构型的烯醇式，其中E构型的烯醇式经重排，发生分子内重排反应，获得取代茚酮。此合成方法具有反应温和、方法简单、反应迅速、光反应产率比较高、产物比较容易分离纯化、绿色环保等优点，但反应中需单色光源，妨碍该法的工业化应用。该作者据反应结果对光化学法合成1-茚酮的反应机理进行了推测，如图所示：  

6、 Pinacol 重排法

Pinacol重排是指取代的邻二醇Lewis酸或稀硫酸等的催化下发生特殊的分子内部重排，加热脱去一份子水，生成醛与酮的反应，羟基位于酯环上的邻二醇为频哪醇，重排生成的酮称为频哪酮。

以上是1-茚酮衍生物的几种合成方案，1-茚酮在治疗AD领域的应用已经得到科学家的广泛关注，此外，1-茚酮衍生物还具有抗肿瘤、抗细菌及抗病毒活性，如多个1-茚酮衍生物对包括耐药肿瘤细胞在内的众多肿瘤细胞显示出优秀的毒性，可作为先导物进一步优化。总之，随着1-茚酮类化合物在抗AD、抗肿瘤、抗细菌和抗病毒等领域的研究，将会有更多的茚酮衍生物被发掘，此文以启迪化学家更合理地设计合成此类化合物。

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