4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯的制备与还原反应

4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯是一种哌啶衍生物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，它不溶于水和石油醚以及乙醚，但是可溶于乙酸乙酯和二氯甲烷。4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯在化学合成领域中主要用作医药化学中间体，例如有研究报道它可用于哌啶类胆碱酯酶抑制剂的制备。

制备方法

4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯可由N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和Wittig试剂通过缩合反应制备得到。

图1 4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯的制备方法

将氢化钠悬浮液（1.90 g 60%油分散体，48 mmol）溶解于干燥的四氢呋喃（150 mL）中冷却至0°C。在搅拌后的反应混合物中缓慢地加入9.90 mL, 11.2 g，50 mmol的磷酸乙酸三乙酯，注意反应体系会产生强烈的气体释放。反应混合物在室温下搅拌反应大约20 min后，往上述反应混合物中缓慢地加入1-{叔丁基羰基)-4-哌啶酮（8.00 g, 40 mmol）。所得的反应混合物在室温下再反应大约20分钟，取出冷却槽，搅拌混合物2小时。将混合物在乙酸乙酯（200 mL）和1M NaOH（200 mL）之间进行萃取处理。有机层用饱和NaCl水溶液进行洗涤，水层用乙醚（100 mL）连续萃取。将有机层干燥用无水硫酸钠进行干燥，倒出反应混合物，所得的滤液在真空下进行浓缩蒸发得到11.6 g无色晶体。将物质溶解于60℃的正己烷（50ml）中，然后冷却至室温，得到4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯。[1]

还原反应

图2 4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯的还原反应

在78℃下，将DIBAL-H（1M甲苯溶液33mL，33.0mmol）滴入到4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯（3.5g, 13.01mmol）的甲苯溶液中。然后将所得的反应混合物在78℃下搅拌反应大约1h，然后用MeOH（0.5mL）淬灭反应，将反应混合物恢复至室温。往上述反应混合物中缓慢地加入水，过滤除去沉淀，所得的滤液在真空下进行浓缩，粗混合物以33%乙酸乙酯/己烷为洗脱液，用硅胶色谱法纯化即可得到目标产物（2.2g, 75%）。[2]

参考文献

[1] Hale, Jeffrey J.; et al, United States Patent, Number:WO2002034716.

[2] Barba, Oscar; et al, United Kingdom Patent, Patent Number:WO2007003964.