978-62-1

以5-氯代水杨酸（6.90 g，40 mmol）和间二(三氟甲基)苯胺（9.16 g，40 mmol）为原料，在氩气保护下，加入三氯化磷（1.74 mL，20 mmol）和甲苯（80 mL），回流反应3小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（240 mL）稀释。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4:1，v/v），得到N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺（13.12 g，收率85.5%）为浅黄色固体。1H-NMR（DMSO-d6）δ: 7.05（1H，d，J=8.7 Hz），7.49（1H，dd，J=8.7，2.7 Hz），7.85（1H，s），7.87（1H，d，J=2.7 Hz），8.45（2H，s），10.85（1H，s），11.39（1H，s）。

参考文献：

[1] Patent: EP1352650, 2003, A1

[2] Patent: EP1512397, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 77

[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017, vol. 25, # 4, p. 1524 - 1532

[4] Patent: US2014/221411, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0192; 0193

[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 1, p. 114 - 126

IMD-0354 (IKK2 Inhibitor V)是一种IKKβ抑制剂，作用于NF-κβ通路，抑制IκBα磷酸化。

Target	Value
IKKβ

在HMC-1细胞中IMD-0354 (< 5 μM)抑制NF-κB的表达以及它的移动入核。IMD-0354抑制HMC-1细胞增殖，具有时间和剂量依赖特性。 IMD-0354 (0.5 μM)几乎可以抑制IC-2。在HepG2细胞中10 μg/mL的IMD-0354可以抑制NF-κB 98.5%的活性。血清饥饿处理12小时后3T3-L1脂肪细胞中同时使用TNFα (6 nM) 和胰岛素(100 nM)时，IMD-0354 (1 μM)可以促进TNFα诱导的脂联素浓度的下降，还可以使TNFα处理后下降的Akt磷酸化水平恢复。在培养的心肌细胞中IMD-0354 (1 μM)抑制IκBα磷酸化以及TNF-α诱导的NF-κB核转位，明显抑制TNF-α诱导的白细胞介素-1β和单核细胞趋化蛋白-1的产生。

在OVA致敏小鼠肺部5 mg/kg IMD-0354可以显著使NF-κB降低但是降低的程度小于20 mg/kg IMD-0354，此外IMD-0354 (20 mg/kg)可以改善气道高反应并减少支气管嗜酸细胞数和粘液细胞数，IMD-0354 (20 mg/kg) 可以减少支气管肺泡灌洗液中总细胞数和嗜酸细胞数。在OVA致敏小鼠中IMD-0354 (20 mg/kg)抑制气道和肺部中Th2细胞因子的产生如白介素(IL)-5 和IL-13 以及 嗜酸细胞活化趋化因子但是相同条件下不影响Th1细胞因子的恢复如IL-12和干扰素。IMD-0354 (20 mg/kg)导致血清中IgE浓度局部下降。在饲喂高脂膳食的KKAy小鼠中 IMD-0354可以明显降低血糖浓度并且具有剂量依赖特性而且不影响体重。IMD-0354 (10 mg/kg) 导致梗死面积与总面积比值明显下降并且具有剂量依赖特性，而缩短分数比保持不变。