141505-33-1

医药原料药

为肌钙蛋白钙激动剂，适用于急性心力衰竭的治疗。

在加热下，将(±)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(203g，1mol)溶于40ml异丙醇。然后缓慢加入L-酒石酸(300g，2rnol)，在加热下搅拌至溶液澄清。在搅拌下缓慢冷却至室温，并在20℃搅拌过夜。过滤收集固体，并将其溶于水中，在搅拌下加入碳酸钾溶液(190g K2CO3溶于0.75ml水)。过滤收集固体，水洗，干燥。在加热下将得到的104.6g固体溶于二氧六环，任其冷却至室温。过滤除去74.6g的消旋体，滤液减压浓缩至干，得23.8g结晶性固体的(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮，纯度99.5%，熔点207～210℃，收率59.2%。
将(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮和浓盐酸溶于水中，在搅拌和0～5℃下加入亚硝酸钠，10min后再加入丙二腈的水溶液，在室温搅拌1.5h。用乙酸钠将pH值调至6.0，过滤收集固体，用水和乙醇洗，得左西孟旦，熔点210～214℃，收率97%。

左西孟旦为芬兰里昂公司研发的钙增敏剂类正性肌力药物，是该类药物中第一个上市品种。左西孟旦既有钙离子致敏活性，又有钾通道开放作用，因此兼有心肌收缩力增强作用和抗缺血及血管扩张作用，临床研究证实既能增加心输出量，并使血管扩张，在改善心脏泵功能时，降低心脏前后负荷。应用左西孟旦的患者可以接受扩血管药、利尿剂等基础药物治疗。ACEI类药物要求在进入研究前至少已稳定应用5d，并已经达维持量。

20世纪80年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了一类新型强心药，这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的，因而被称作钙增敏剂(Calciumsensitizer)。钙增敏剂是Ca2+的释放，降低心脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡。研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性心肌障碍等病理条件下的心肌收缩功能失调。多靶点作用的抗心衰药如左西孟旦（Levosimendan）。
左西孟旦是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药由芬兰欧里昂（Orion）公司研制开发，于2000年10月在瑞典首次上市。目前国内齐鲁制药有限公司和成都圣诺生物制药有限公司两家公司可以提供左西孟旦注射液。
左西孟旦为西孟坦的光学异构体，是一种机制全新的正性肌力药。它主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性和开放细胞膜上三磷酸腺苷（ATP）酶敏感的K+通道，从而在增加心肌收缩力的同时扩张外周血管和冠状动脉，减轻心脏的前后负荷。另外，左西孟旦还有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌顿抑等药理学作用。该药可有效增强心肌收缩力，但不增加心肌耗氧量，对心率也未见明显影响。在有效缓解症状的同时可改善预后，降低死亡率。
临床研究显示，左西孟旦可降低心力衰竭死亡率43％；各种临床试验均显示左西孟旦可改善血流动力学、改善心律不齐、胸痛及其他相关症状，缩短住院时间。与其他的心血管药物相互作用少，不影响其他药物的使用（心力衰竭患者往往需要应用大量不同的药物同时治疗），安全性好。与目前常用的急性心力衰竭治疗药物多巴酚丁胺、米力农等比较有明显的优势。左西孟旦不良反应轻，严重不良反应很少，常见的不良反应为头痛、心动过速等。

左西孟旦它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc 与Ca2+ 复合物的构象稳定性。Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。横桥与细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。另外左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心肌细胞收缩时），它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时），它与Tnc的亲和力低。所以它在收缩期的作用最强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。
炎性细胞因子、氧化应激以及心肌细胞凋亡在心肌重塑过程中起重要作用，而心肌重构又是导致心力衰竭不断进展的基本病理生理基础。左西孟旦能够降低心力衰竭患者白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脂质过氧化物丙二醛（MDA）、脑利钠钛（BNP）的水平以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/Fas 配体，从而具有抗炎、抗氧化以及对抗心肌细胞凋亡的作用。
除了对心肌肌丝的钙增敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强。
体外试验中发现左西孟旦可选择性抑制Ⅲ型磷酸二酯酶的活性，但这个作用只有在超过治疗推荐剂量时才会有明显表现。因此在临床应用剂量下其正性肌力作用与其对磷酸二酯酶的抑制作用无关。
以上信息由Chemicalbook的Andy编辑整理。

在动物试验中,实验动物口服和静脉注射左西孟旦后(剂量分别为在人临床治疗浓度的250 和400 倍) ,没有出现与用药有关的死亡现象,大鼠的外观和活动没有变化。长期使用左西孟旦治疗耐受性良好并且副作用很小。Ames 检测表明左西孟旦无致突变性。在大鼠和兔的器官形成期给予左西孟旦未发现致畸和胚胎毒性。左西孟旦对雄性大鼠的生殖能力没有不良影响。长期使用左西孟旦对子宫内已存活的子代无任何损害作用。
【急性毒性】试验结果表明，采用口服给药途径左西孟旦对雄性小鼠、雌性小鼠和雄性大鼠的半数致死量(LD50)分别为：156,152,103mg/KG，而静脉注射给药时(LD50)分别为：32,50,57mg/KG，动物主要死于心肺功能衰竭。
【生殖毒性】性成熟雄鼠连续应用亚致死量左西孟旦8周后未发现药物对其生育能力产生不利影响，雄鼠生殖器官的重量，解剖结构和组织学检查均未发现有异常改变，孕前母鼠及妊娠早期母鼠使用本药后可使受精卵着床数目减少，子宫内胎鼠生存能力降低，此作用呈剂量相关性，但未发现药物对生存下来的仔鼠产生有害影响。
大鼠及家兔胎儿器官形成期使用左西孟旦后，未发现药物有致畸作用和胚胎毒性，但妊娠母鼠使用高剂量左西孟旦可使胚胎多处成骨阻滞。

左西孟旦短期用于心脏手术后或扩张性心肌病的心衰。首次12μg/kg 静脉推注，以后维持用每分钟0.1～0.2μg/kg静脉滴注，一般用24小时。
左西孟旦的剂量和应用时间应根据其药理学特性决定。左西孟旦原型的半衰期为1h，达到稳定的血药浓度需要4h，但左西孟旦的活性代谢产物OR-1896的半衰期长达80h，在停止输液后其血药浓度还会继续升高。
左西孟旦与多巴酚丁胺合用可以进一步改善血流动力学，与去甲肾上腺素合用可以维持器官和组织灌注。左西孟旦的作用不会被β受体阻滞药减弱；相反，在左西孟旦的保护下，即使严重的心力衰竭患者也可以考虑开始以β受体阻滞药治疗，使患者逐步过渡到常规治疗的状态。
左西孟旦的适应证有：失代偿性急性心力衰竭、伴心输出量下降和高灌注压、心脏术后心力衰竭（顿抑）、急性心肌梗死后心力衰竭。推荐剂量为：当收缩压＞100mmHg时给予负荷量6～12 μg·kg－1，10 min 内静脉推注；随后以0.05～0.2 mg·kg－1·min－1持续静脉滴注，依据血压调节剂量。药物联合应用：低血压的患者可应用去甲肾上腺素+左西孟旦，在应用左西孟旦时可将多巴酚丁胺逐渐撤除。